Células-Tronco: Uma alternativa terapêutica em potencial para o tratamento da COVID-19

Nos últimos tempos, o mundo tem sido aleijado com uma das pandemias mais fatais, a SARS-nCoV-2 ou a COVID-19. Em tal cenário, as principais empresas farmacêuticas e cientistas estão em uma corrida para desenvolver uma cura para a doença. As células-tronco mesenquimais ou o uso de MSCs formam uma dessas estratégias de tratamento contra a COVID-19. A este respeito, o presente artigo fornece uma visão exaustiva sobre o uso de MSCs para o tratamento da COVID-19. 

Patogênese da COVID-19

Figura 1: Interação proteína-spike receptora. (Adaptado de Golchin A et al.)
Nota: CTD: Domínio C-Terminal; NTD: Domínio N-Terminal; RBD: Domínio vinculado ao Receptor
A patogênese (Fig. 1) da SARS-CoV-2 é implantada principalmente através de sua proteína Spike (S). A proteína S do vírus identifica o receptor da enzima conversora angiotensina-I 2 (ACE2) e entra na célula de seu hospedeiro. Uma vez dentro da célula, o sistema imunológico do corpo produz um grande número de citocinas (IL-2, IL-6, IL-7, GSCF, IP10, MCP1, MIP1A, e TNFα) numa tentativa de matar o vírus. A liberação destes fatores inflamatórios resulta em um grave tempestade de citocinasum fenômeno que leva a edema, síndromes de disfunções orgânicas múltiplas (MODS), síndrome do desconforto respiratório agudo (ARDS), esgotamento das células imunitárias e a morte. (1-3) 

Until now, there is no consensus among saúde authorities on the clinical classification of COVID-19, however, most agree that the disease range between its mild to severe or critically severe forms. (4,5)

Nota: Os receptores ACE-2 estão presentes no coração, fígado, AT2 dos pulmões, órgão digestivo, rim e em quase todas as células musculares endoteliais e lisas.
IL: Interleukin;  GSCF: Fator Estimulante das Colônias de Granulócitos; IP: Proteína Induzida; MCP: Proteína quimiotrativa Monocyte; MIP: Proteínas Inflamatórias de Macrófagos; TNF: Fator de Necrose Tumoral

O papel das células-tronco na luta contra a COVID-19

Atualmente, o Remdesivir é a única droga a obter uma "autorização de uso emergencial" do USFDA. Entretanto, há poucas informações sobre sua segurança e eficácia. (6) Portanto, é preciso considerar alternativas ao uso do Remdesivir. O uso de MSCs via infusão intravenosa (via mais preferida) demonstrou ser seguro e eficaz no tratamento da COVID-19 via funções imunorreguladoras (1, 7-10), como descrito na Tabela 1.

Tabela 1: Resposta dos MSCs aos caminhos patogênicos responsáveis pela COVID-19

Evidências clínicas que apoiam o uso de MSCs na COVID-19

Atualmente, apenas um pequeno número de pré-clínico Os ensaios investigaram os efeitos do MSC em modelos animais de infecções por vírus respiratórios. Além disso, estes estudos são limitado aos vírus da gripe e ter produziu resultados conflitantes. Assim, tal situação exigia o uso de MSCs em sujeitos humanos... (Tabela 2) afetados por infecções respiratórias por coronavírus.

Tabela 2: Evidência sobre o uso de MSCs para o tratamento da COVID-19. (8,12)

*células CXCR3+CD4+T, células CXCR3+CD8+T, e CXCR3+Células NK; ** um composto medicinal chinês tradicional
Nota: DC: Células dendríticas; UC-MSCS: Cordão umbilical MSCs; IFN: Interferon; CRP: C - Proteína Reativa; ALT: Alanine Aminotransferase; AST: Aspartate Aminotransferase; I.V: Intravenoso

Uma análise abrangente dos testes mostrou que os MSCs intravenosos eram seguros e eficazes para o tratamento de pacientes com formas graves ou criticamente graves da doença. Entretanto, é preciso considerar os resultados dos atuais ensaios em andamento para verificar plenamente o fato acima.

Presently there are around 20 ensaios clínicos (n) that are in the pesquisa pipeline for furthering our knowledge on the role of MSC in COVID-19. (7) These trials can be categorized as those using:

1. MSCs (n=8, envolvendo cerca de 396 participantes)
2. Derivados do MSC (n=12; envolvendo cerca de 561 participantes)

Além disso, alguns dos fontes potenciais de MSCs utilizados nestes ensaios incluem, UC-MSCs, UCB-MSCs, UC-Wharton's Jelly MSCs, UC-MSCs-CM, AT-MSCs Exo. Mais informações sobre os ensaios clínicos em andamento podem ser obtidas junto ao Organização Mundial da Saúde - Plataforma Internacional de Registro de Ensaios Clínicos (OMS-ICTRP).

Nota: UCB-MSCs: MSCs de Sangue do Cordão Umbilical, CM: Meio Condicionado, AT-MSCs Exo:  Exosomas de tecido adiposo-MSCs. 

Conclusão 

A pandemia global resultou em uma necessidade premente de novas terapias. Neste contexto, torna-se essencial utilizar com cautela e cuidado os limitados dados disponíveis, mantendo elevados padrões de racionalidade e investigações adequadamente projetadas para evitar qualquer abuso potencial das células-tronco nestes tempos desesperados.

Agradecimentos

The author wishes to honor the efforts of healthcare workers, the International Society for Cellular Therapy (ISCT), the International Society for Stem Cell Research (ISSCR), and other scientific organizations that have taken leadership positions in this arena. He would also like to thank Sara Ahmed Zaki, (Freelance Escritor Médico; Egypt) for helping out with the peer-review of the article.

Referências

1. Atluri S, Manchikanti L, Hirsch JA. Células Tronco Mesenquimais do Cordão Umbilical Expandido (UC-MSCs) como Estratégia Terapêutica no Gerenciamento de Pacientes COVID-19 Criticamente III: O Caso para Uso Compassivo. Médico da dor. 2020;23(2): E71-E83.
2. Sol X, Wang T, Cai D, et al. Intervenção da tempestade Cytokine nos estágios iniciais da pneumonia COVID-19. Cytokine Growth Factor Rev. 2020; S1359-6101(20):30048-4. doi: 10.1016/j.cytogfr.2020.04.002
3. Diao Bo, Wang Chenhui, Tan Yingjun et al. Redução e exaustão funcional de células T em pacientes com doença de Coronavirus 2019 (COVID-19). Fronteiras em Imunologia. 2020; 11: 827. https://doi.org/10.3389/fimmu.2020.00827
4. Bari E, Ferrarotti I, Saracino L, Perteghella S, Torre ML, Corsico AG. Célula Estromal Mesenquimal Secreta para Infecções Graves por COVID-19: Instalações para o Uso Terapêutico. Células. 2020;9(4):E924. doi:10.3390/cells9040924
5. Documento de orientação sobre a gestão adequada de casos suspeitos/confirmados de COVID-19. Ministério da Saúde e Bem-Estar da Família. (07.05.20). Recuperado de: https://www.mohfw.gov.in/pdf/FinalGuidanceonMangaementofCovidcasesversion2.pdf 
6. Atualização do Coronavirus (COVID-19): FDA emite autorização de uso emergencial para o tratamento potencial da COVID-19. Administração de Alimentos e Drogas dos Estados Unidos. (07.05.20). Recuperado de: https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/coronavirus-covid-19-update-fda-issues-emergency-use-authorization-potential-covid-19-treatment 
7. Khoury M, Cuenca J, Cruz FF, Figueroa FE, Rocco PRM, Weiss DJ. Situação atual das terapias baseadas em células para Infecções por Vírus Respiratório: Aplicabilidade à COVID-19 [publicada online antes da impressão, 2020 Abr 7]. Eur Respir J. 2020;2000858. doi:10.1183/13993003.00858-2020
8. Leng Z, Zhu R, Hou W, et al. Transplante de ACE2- Células-Tronco Mesenquimais Melhora o Resultado de Pacientes com Pneumonia COVID-19. Envelhecimento Dis. 2020;11(2):216‐228. doi:10.14336/AD.2020.0228
9. Golchin A, Seyedjafari E, Ardeshirylajimi A. Terapia com células-tronco mesenquimais para COVID-19: Presente ou Futuro [publicado online antes da impressão, 2020 Abr 13]. Células-Tronco Rev. 2020;1-7. 
10. Ji F, Li L, Li Z, Jin Y, Liu W. Mesenchymal stem cells as a potential treatment for critically ill patients with coronavirus disease 2019 [publicado online antes da impressão, 2020 Abr 22]. Stem Cells Transl Med. 2020;10.1002/sctm.20-0083. doi:10.1002/sctm.20-0083
11. Beasley MB. A abordagem do patologista em relação à lesão pulmonar aguda. Laboratório Arch Pathol Med. 2010; 134(5):719‐727. doi:10.1043/1543-2165-134.5.719
12. Liang B, Chen J, Li T, et al. Remissão clínica de um paciente COVID-19 gravemente enfermo tratado por cordão umbilical humano. ChinaXiv. (09.05.20) Recuperado de: http://www.chinaxiv.org/user/download.htm?id=30285