医療機器の文献レビュー。6つのアドバイス

Catarina Carrão, フリーランスのメディカルライター のKolabtreeでは、医療機器の文献レビューの重要性と、それに従うべきベストプラクティスを紹介しています。 

A clinical evaluation is an ongoing process, conducted throughout the life cycle of a 医療機器. It is usually first performed during the development phase of the medical device, in order to identify the data that it needs to be granted market access. In the European Union, for an initial CE-marking, a 臨床評価レポート (CER）が必須であり、その後も継続して積極的に更新されなければならない[1].米国では 市販前承認（PMA)[医療機器（クラスIII）の安全性と有効性を評価し、消費者に届けるための科学的・規制的審査のためのFDA（米国食品医薬品局）のプロセスである。また、医療機器の科学的評価には、エビデンスに基づいたレビューシステムを採用しています。

この臨床評価プロセスは、医療機器が市場で販売されるまでの期間、豊富な臨床エビデンスに基づいて、機器の安全性と性能を保証するための基本的なものです。このプロセスにより、ノーティファイドボディ（NB）や所轄官庁は、最初の販売だけでなく、そのライフタイムを通して、機器が必須要件に適合していることを証明するための臨床的証拠に目を通すことができます(e.g., fulfilment of post-market surveillance and reporting requirements) [1].

医療機器の文献調査

文献レビューは、CERおよびPMAを成功させるために非常に重要です。なぜなら、しっかりとした体系的な 文学研究戦略 fortifies every stage of the medical device life cycle process: from concept and design, through 臨床試験 to release of the medical device and reimbursement [3]つまり、単なる賢明な投資というだけでなく、承認プロセスや市販後の監視のために規制当局に準拠した文献をスクリーニングすることは、市販された医療機器が世界的に成功するための基本となるのです。

多くの企業、特に中小企業では、収集したデータのすべてではないにしても、文献検索から得られたデータが大半を占めます。そのため、この検索では、対応する医療分野の臨床的背景を説明する現在の知識または「The-State-of-the-Edge」を確立するための臨床データの情報源を特定します。評価中のデバイス、または同等のデバイス（CERで同等性が主張されている場合）に関連する臨床データを特定します。1または510K[4]また、潜在的な臨床上の危険性を特定することもできます。だからこそ、堅牢で、その後の更新時に誰もが再現できるような文献検索戦略を開発することが非常に重要なのです。

1.検索プロトコル（ステージ1

検索戦略は徹底的に、そして客観的に行う必要があります。 i.e. 有利なデータと不利なデータのすべてを特定し、検索プロトコルに基づいて実施されるべきである。1].検索プロトコルは、実行前の検索の計画を文書化したものである。検索が実行されたら，検索の妥当性を検証し，検索結果とともに文献検索プロトコルからの逸脱を文書化した上で，詳細を示す文献検索報告書を作成する必要がある。方法を批判的に評価し、結果を検証し、必要に応じて検索を再現できるような程度に、文献検索を文書化することが重要である。

規則によると、[1], [2]文献検索のプロトコルには、以下の要素が含まれていなければなりません。5]:

• 使用したデータのソース (e.g., MEDLINE/PubMed, Embase, Google Scholar, ResearchGate, インターネット検索など）を使用しています。)
• のです。 methodology used for the searches;
• 科学的データベースを検索するために使用された正確な検索用語とパラメータ(e.g.日付）。)
• 具体的な選択基準または除外基準と、それぞれの正当な理由。
• 複数のソースからのデータの重複にどのように対処したか。
• データの整合性はどのように確保されましたか？e.g., 品質管理方法または第二審査員）。)
• 各データソースがどのように評価されたか、そして特定のデバイスに対するその関連性。
• 分析とデータ処理の処理。

検索戦略は、重要な情報を見落とさないように十分な幅を持たせつつ、関連する結果を正確に特定できるようにしなければならない。これには、結果セットを絞り込むためのフィルターなどの検索機能、機器の副作用や機器の比較などの重要な概念に基づく小見出し、最も関連性の高い文献を特定するためのトリアージおよび分析方法などが含まれます。結果自体は、一般的に、説明的なインデックスタグやその他の重要な情報を含む、引用またはデータのリストの形で表示されます。

抄録は、問題を徹底的に独立して評価するのに十分な詳細がないが、論文の妥当性を最初に評価するのには十分である。1].優れたリサーチインフォマティクスソリューションでは、引用のフラグ付けと論文テキストのアノテーションの両方が可能なため、チームは個々のアイテムに密接に取り組むことができます。3].論文のフルテキストのコピーは、最終ファイルに含まれるべきである。文献検索プロトコル（複数可）、文献検索レポート（複数可）、論文および関連文書のフルテキストコピーは、医療機器の最終的な技術文書の一部となる。

2.可能なエラー

正確な文献検索は、正確なエビデンスを提供しますが、正しく実施されなければ、結果は誤解を招き、時間がかかり、あるいは役に立たないものになる可能性があります。6].エビデンスの量、データの関連性、エビデンスのトーン、研究テーマに対する価値など、高いスキルを持った研究者であっても悩むようなエラーがあります。文献調査を的確なテーマに絞り、定められた時間内に関連するエビデンスを得ることが必要であり、そうしないと結果が乖離してしまいます。

通常、エラーの原因は、文献検索の主要な属性を正しく使用していないことにあります。 のことです。, キーワード, ブール, データベース [6].例えば、評価者が適格基準（文献の種類やデータベース）の設定に誤りがあったり、キーワードやブールロジックの選択に誤りがあったり、さらには、データベースの検索フレーズの設定に誤りがあったりすることが考えられます。

これらの属性は、包含のエラー（データが多すぎて、一部が問題に関連していない）や、キーワードの使用が厳しすぎるために重要なデータが除外されることにつながります。しかし、文献の専門家による検索の偏りによる「包括的除外」のエラーや、不十分なブーリアンを使用した非常に特殊なキーワードの使用、あるいは同じ医療用語の同義語の除外などによる「排他的除外」のエラーにつながることもあります。排他的な除外」のエラーは「限定的な関連性のエラー」とも呼ばれ、多くのケースで発生します。このエラーは、偏りと特定の排他性が組み合わさったもので、構築された検索フレーズが一方的なデータトレンドのみに偏り、選択された用語が排他的すぎて十分な情報が得られない場合に発生します[6].

Besides possible errors in retrieving important clinical data, uncertainty of the final 文献調査 also arises from two sources: the methodological quality of the data, and the relevance of the data to the evaluation of the device in relation to the different aspects of its intended purpose [1].各データセットの重み付けを決定するためには、両方の不確実性の要因を分析する必要があります。このように、データの質をバランスよく評価することが、文献レビュー検索の成功には欠かせません。

こちらもお読みください。EU MDRコンプライアンスのための臨床評価。5つのやるべきこと、やってはいけないこと 

3.臨床データの評価

データベース検索で得られたデータを評価する際（ステージ2）、評価者は、統計的に有意なデータセットであること、適切な統計手法を用いていること、適切なコントロールを行っていること、死亡率や重篤な有害事象のデータを適切に収集していることを確認します。 抄録や要約を読むだけではなく、見つかった出版物の全文に基づいて正しい評価を行うことが不可欠です。評価された各文書について、他の人が合理的に検討できる程度の評価の文書が必要である。また、評価結果は、完成した機器の臨床的安全性と性能に関する結論を裏付けるものでなければならない(e.g.デバイス関連以外の文献を引用した場合、評価としては低くなります。)5.医学出版物を評価するために、規則で定められたいくつかのレッドフラッグがあります。

• この記事には、使用された方法、患者数、製品の同一性などの基本的な情報が欠けています。
• 統計的に有意であるには小さすぎるデータセットを持っています。
• 不適切な統計手法を用いたデータが含まれています。
• 適切なコントロールを欠いた研究を採用している。
• 死亡率および重篤な有害事象データの収集が不適切である。
• 著者による誤報を描く。

評価者は、機器に対する製造者の主張を確認または否定するような方法で、臨床試験が定義されているかどうか、また、これらの試験には、結論の科学的妥当性を保証するための十分な数の観察結果が含まれているかどうかを検証する必要があります。1]. Some papers considered unsuitable for demonstration of adequate performance because of poor elements of the study design or inadequate analysis, may still contain data suitable for safety analysis, or vice versa.

一般的に、臨床データは、対象となる人口を代表する患者やユーザーを対象に、意図された目的で評価対象の機器を用いて実施された、適切に設計され監視された無作為化対照臨床試験（無作為化対照試験とも呼ばれる）によって得られたものであれば、最も高い重みを持つべきであるとされています。1].規制当局は、無作為化臨床試験が常に実行可能および／または適切とは限らないことを認 めており、代替的な試験デザインを用いることで、適切な重み付けのある関連臨床情報が得られる可能性が あることを認めている。エビデンスを否定する場合、評価者はその理由を文書化すべきである。

4.臨床データから得られた分析と結論

分析段階（ステージ3）では、発見されたデータが実際に臨床安全要求事項、臨床性能要求事項、および一般安全性能要求事項（GSPR）を満たしているかどうかを判断するために、総合的な評価が行われます。医療機器のリスク・ベネフィット比が医療機器の意図された目的に基づいて適切であるかどうか、あるいは医療機器が製造者の主張するすべての性能を実際に達成できるかどうかを評価することが重要です。また、製造者が提供する資料（表示／説明書）が、意図された目的を説明し、リスクを軽減するのに十分であるかどうか [7].全体として、この評価は、機器のリスクが最小限であり、その目的に応じて受け入れられるかどうかを結論づけることを目的としています。そのため、機器と身体の間の相互作用、有害事象の数と重症度、現在の医療水準などを理解することは、考慮しなければならない点の一つです。1].

The data from the literature is often put into エクセル tables, which is a convenient way to compare different study details, patient populations, endpoints, adverse events, etc. [7].これは、要約と結論を書く際に、研究間の違いを指摘するのに非常に役立ちます。また、評価者は、稀な合併症、中長期的な性能に関する不確実性、広く使用された場合の安全性などの側面を含め、不足しているデータを生成するために必要な追加の臨床研究やその他の手段を特定する必要があります[1].

5.インフォマティクスツール

この膨大な量の文献検索という作業は、適切なリサーチインフォマティクスのソリューションによって効率化することができます。現在では、コンテンツとインデックスの観点から、医療機器を適切にカバーする文献データベースを選択することが鍵となります。 ある医療機器に関する文献を調査したケースでは、EmbaseとSCI（Science Citation Index）が上位にランクインしました。3].しかし、MedlineやBioMed Centralは、医療機器の文献を検索するためのトップ研究情報ソリューションと考えられており、誰でも利用することができます。

自動検索を行い、関連する新しいデータをEメールアラートやRSSフィードでユーザーに通知するソリューションを使用することで、大幅な時間の節約になり、評価者は提出の最終段階まで最新の情報を得ることができます。3].ツールに適切なインデックスとタグ付けがされていれば、文献のトリアージを簡素化することができます。さらに重要なことは、有害事象の報告を見逃すリスクを劇的に減らすことができるということです。優れた文献検索ツールと訓練された評価者の組み合わせは、文献レビュー検索のエラーや限界を回避するための最良のソリューションとなります。

もお読みください。臨床評価レポートの書き方。5つのクイックヒント

6.プロセスフロー

現代の規制要件により、生物医学文献調査は医療機器のライフサイクルにおいて不可欠なものとなっています。そのため、関連するすべての臨床データを見つけて要約するための優れた戦略が必要です。

• 答えるべき質問を特定する。
• どちらのデータベースが質問に適しているかを判断します。
• Medical Subject Headings（MeSH）、またはEmbase Subject Headings（EmTree）を特定する。
• 使用すべき正しいブール語を認識する。
• 文献検索プロトコルの作成と文書化
• 文献検索自動化ツールを実行します。
• 文献の評価と分析（集計）。
• 結論をまとめます。

結論

をするという張りぼてのような作業も、将来的には期待できそうです。 系統的文献調査, since 人工知能 and natural language processing based-tools with cognitive capabilities provide a near-perfect solution [6].しかし、それまでは、文献のモニタリング、トリアージ、分析のための専用の戦略を実行するために、組織化された高度な技術を持った研究評価者が不可欠です。

困ったときは 文献調査 医療機器のための？Kolabtreeでは、臨床評価の専門家や文献調査の専門家を雇うことができます。 

リファレンス

1. 欧州委員会CLINICAL EVALUATION: A GUIDE FOR MANUFACTURERS AND NOTIFIED BODIES UNDER DIRECTIVES 93/42/EEC and 90/385/EEC. MEDDEV 27/1 リビジョン4. 2016.
2. FDA市販承認（PMA）を取得しました。2019;18 2020年5月。
3. エルゼビアシステマティックな文献レビューで医療機器開発の成功を後押しする。2014;18th May 2020.
4. FDA市販前通知510(k)。2020;19th May 2020.
5. OrielStat.EU CER文献レビュープロトコルの作成と医療機器臨床データのレビュー。2019年;2020年5月18日に開催されます。
6. Ashish Indani* SRB, Nadeem Ansari.医療機器における科学的プロセスの文献検索。課題、エラー、および緩和戦略。 タタ コンサルタンシー. 2017;7.
7. OrielStat.あなたの医療機器の臨床データセットを分析し、結論を導きます。2019;18年5月2020年。