医療機器の市販後調査。包括的なガイド

シュリニード・ジョシ, メドテック・コンサルタント on Kolabtree, provides a comprehensive guide to 医療機器 post-market surveillance (PMS), including how to implement a PMS system.  

これまでの記事では、アイデアをナプキンの裏のデザインから商品化の段階にまで持っていくことについて説明してきました。成功するためには 医療機器の発売 is certainly a moment of celebration for all the stakeholders. However, after the entry of the 医療機器 into the market, your job is not over, you also need to ensure that your medical device continues to be safe and effective. This process of ensuring the safety of the device after its launch is commonly referred to as medical post-market surveillance or PMS. This system provides continuous feedback on a medical device that is on the market to maintain the product’s quality and performance. As a medical device company, you have to do PMS not only because it is required by regulatory agencies in the United States and EU but by doing this exercise correctly, you can improve the quality of your medical device, provide better UX and user service, leverage the learnings for the version 2.0 of your device, and most importantly you can minimize the risk of adverse events even before their occurrence. 

この記事では、PMSシステムを導入する際の注意点を中心にご紹介します。 

PMSは、機能的な警告や製品リコールのプロセスを通じて、事象から生じるエクスポージャーを抑制することを目的としています。また、この記事の目的は、規制上の専門用語や義務を簡素化し、米国とEU間の要件の違いを理解していただくことにあります。この記事のハイライトは

• PMSとは
• ヴィジランスとの違いは？
• PMS要素。
• PMSシステムの機能性
• PMS and Risk management.
• Implementation of data collection for PMS and trend analysis 
• PMSシステムの導入による全体的なメリット 
• レポートのタイムライン

市販後調査とは何ですか？

欧州医療機器指令、AIMDD、IVDDでは、ガイダンス文書の中でPMSを正式に定義していませんでしたが、医療機器規則および体外診断規則（IVDR）によると、PMSは、医療機器メーカーが、市場に投入またはサービスを開始した医療機器から得られた経験を積極的に収集・検討し、必要な是正措置または予防措置を直ちに適用する必要性を特定するための体系的な手順を確立し、維持するために実施するすべての活動を保証するプロセスです[1]。 

一方、米国のPMSは、510(k)やPMAの承認・提出の際に、FDAによる非常に明確な規制要件となっています。PMSにより、米国FDAは、510(k)クリアランスやPMA承認を受けた高リスクの医療機器（医療機器の分類による）について、医療機器メーカーに試験の実施を求めることができます。最近、FDAはPMSと目的が重なるイニシアチブを導入し、医療機器のデータ収集とレビューを行っています。これらは、TPLC（Total Product Life Cycle）およびIDEAL（Idea Development, Exploration, Assessment, and Long-term Study）と呼ばれるものです。 

PMSは2つのセグメントに大別されます。 プロアクティブ セグメント:このカテゴリーでは、PMSは顧客調査や市販後臨床フォローアップ（PMCF）（MEDDEV 2.12/2, rev 2）研究を用いてプロアクティブに実施することができます。 リアクティブセグメントPMS活動（NB-MED 2.12 rec1）は、警戒（MEDDEV 2.12/1 rev 8）、不適合品報告（NCMR）または修正処置要求（CAR）などの反応的に実行されます。

プロアクティブPMSアクション	リアクティブPMSアクション
お客様アンケート Post market 臨床試験 (mostly post-CE mark), including PMCF メーカーが主催する医療機器のトラッキング/インプラント・レジストリ フォーカスグループ（エキスパートユーザーグループ、クレーム前のソーシャルメディアキャンペーンによるグループ調査などを含む	ユーザー/お客様からの苦情 未承諾のユーザーフィードバック（受動的または否定的なフィードバックなど）。 サービスレポート メンテナンスレポート 社内でのテスト（これは日常的な品質チェックとして行う必要がある 故障・影響解析 ソーシャルメディアへのフィードバック 医療機器レジストリー（地域または国、メーカー以外のスポンサーによる試験 文献調査

 

市販後調査と警戒心

医療機器メーカーでは、PMSとビジランスを交互に使用している場合もありますが、大局的に見ると、PMSとビジランスの範囲はそれぞれ異なっており、ビジランスはPMSのリアクティブカテゴリーの一側面に過ぎません。ヴィジランスは、医療機器や体外診断用機器が意図した通りの性能を発揮できなかった場合に発生するインシデント、FSCA（Field-Safety Corrective Action）、リコールなどに対応するものです。これには、意図したとおりに動作しなかったことで、最悪の場合、エンドユーザーの負傷や死亡につながるシナリオも含まれます。タイムリーで協調的な行動をとることが規制機関から義務付けられており、メーカーは医療機器に関連するインシデント、現場での安全性に関する是正措置、リコールに関する情報を提供する必要があります。医療機器のビジランスの唯一の目的は、エンドユーザーの健康と安全を守り、潜在的なインシデントのリスクを軽減し、その再発を防止することです。ヴィジランスはまた、是正措置や予防措置（CAPA）の有効性を評価し、過去の経験から学ぶためにCAPAを監視することもできます。一方、PMSは、ビジランスをはじめとするリアクティブな活動に加え、リスクを軽減するプロアクティブな活動を含む一連の活動です。

医療機器の市販後調査。機能

医療機器の発売／商業化が成功して市場に出た後は、PMSシステムによって、その機器や関連する競合他社の機器に関するすべての情報を収集し、レビューし、評価することができるはずです。Notified Bodies Medical Devices (NB-MED 2.12 rec 1 - PMS)によると、PMSは以下の機能を果たすことができるシステムとして概説されています。 

• 製造上の問題を検出する。
• 医療機器の品質向上。
• リスク分析検証の実施
• Can do long-term intelligence of performance, chronic complications, performance trends, and performance in different user populations;
• デバイスが悪用される可能性のあるメカニズムの検出。
• 使用上の注意、使用方法、使用者に必要なトレーニング、顧客満足度、市場での実績と持続性に関するフィードバックを提供する。
• インシデントレポートの確認（FACAを含む）。

PMS文書は、医療機器メーカーが市場に投入された際の機器の性能を把握するのに役立ち、また、メーカーが高水準の製品品質を維持するための継続的なフィードバックループを構築します。場合によっては、PMSは医療機器メーカーに事故の発生、製品のリコール、潜在的な故障を予告することができます。医療機器のエンジニアリングチームと製造チームが連携して設計移管とPMSを行うことで、最適な材料を見つけ、製造プロセスを円滑に進めるための形状や重要なステップについての知見を共有し、一般的な製造用設計の提案について議論することができます。規制上の目的では、デザイントランスファー活動の主な目的は、デバイスのマスターレコードを完成させることです。一言で言えば、iデザインレビュープロセスの早い段階でデザイントランスファーの構築を始めることができれば、実際のデザイントランスファーミーティングは、デザインアウトプットの承認のための形式的なものになります。

We have discussed risk assessment before in the Medical device series but it is important to remember that the PMS implementation also begins with the effective risk assessment. Please refer to risk and hazard assessment with risk analysis and risk evaluation criteria as per ISO 14971 which was covered in the earlier articles. It is noteworthy to remember that any potential risk mitigation that is taken out of PMS needs to be re-evaluated to verify that risk mitigation has reduced the risk-hazard ratio, it is not leading to creating newer risks.

PMSが含むべき要素

医療機器指令（93/42/EEC）に基づき、PMS文書は以下の事項に対応し、含まれていなければなりません。 

• 医療機器のリスクアセスメント文書の原本に変更が必要かどうかの判断。 
• お客様からのクレームに限らず、十分に広い範囲で検証・評価を行うための方法論的・体系的なプロセスのこと。
• 客観的な証拠は、リスクマネジメントファイルに含まれるべきである。
• 新しいハザードはすべて評価し、当初のリスクの定義と比較して、リスクの許容範囲に変化があったかどうかを判断する必要があります。
• リスク評価/管理のフィードバックや修正があれば、それも含めて修正すること。

医療機器のスタートアップ企業は、医療機器が市場に出回ると、文献調査、PMCF、顧客の苦情、調査など、医療機器に関するあらゆることがPMSの一部になることを覚えておく必要があります。また、PMSのリストには、専門家によるユーザーグループ、ユーザーの反応、医療機器のトレーニングプログラムで得られた回答、あらゆる種類のメディア、展示会、医療機器のメンテナンス/サービスレポート、現場での評価、下取り、社内でのテスト、故障分析などが含まれます。重要なことは、ここではPMSデータの完全なリストを掲載しておらず、すべての医療機器に適していると考えられるすべての情報源を掲載しているわけではないということである。そのため、医療機器に合わせたリストを入手するには、コンサルタントやPMSの専門家と協力することをお勧めします。 

市販後の監視。データ収集

PMS用のデータはどのように収集するのですか？それには、お客様からのフィードバックを収集するためのすべての手順が整っている必要があります。PMSのデータ収集手順は、医療機器に関する顧客の苦情や懸念、不適合材料や製品を管理するための手順、CAPA、PMS、サービス（必要に応じて）、または顧客調査で構成されます。PMSでは、適切な文書化が非常に重要であり、データ収集に直接または間接的に関与する組織内の該当するすべての部署や担当者が適切な文書化の慣行に従い、すべての情報が文書化されていることを確認する必要があります。

MDRでは、次のようなPMSの新しい要件があります。

システム	EU MDR
市販後調査	Article 83: メーカーの市販後調査体制
リスクマネジメント	付属書I,3(e) リスク管理体制
臨床評価の計画と報告	附属書XIV 臨床評価と市販後の臨床経過観察
製造販売後調査の計画と報告	附属書 III: 市販後の監視に関する技術文書 Article 84: 市販後調査計画 Article 85: 市販後調査報告書（クラスI
ヴィジランス	第87条 重大なインシデントと現場の安全性に関する是正措置の報告 Article 88: トレンドレポート Article 89: 重大なインシデントと現場の安全性に関する是正措置の分析 Article 90: 金剛力士データの分析
PMCF計画と評価レポート	附属書XIV 臨床評価と市販後の臨床経過観察
定期的な安全性の報告	Article 86: 定期的な安全性の更新報告（クラスIIa、IIb、III
安全性と臨床の概要 パフォーマンス(SSCP)	Article 32: 安全性と臨床成績の概要

トレンド分析

データを収集したら、次のアクションアイテムは、収集した情報を見直し、分析し、傾向分析を行うことです。もうお気づきのように、PMS は一度限りのものではなく、データのレビューと傾向分析は定期的に、四半期ごとでなくても少なくとも年に一度は必要です。FDA と ISO 13485 は、医療機器の申請者に対して、正式なマネジメントレビュー会議の一部 として、年次 PMS レビューを行うことを要求している。しかし、医療機器の新興企業の場合、製品をより良くするために、また真に効果的なプログラムを確立するために、月次または少なくとも四半期ごとなど、より頻繁に PMS を実施するように助言する。また、PMSの頻度は、医療機器に寄せられるフィードバックの量や種類によっても異なります。ヴィジランス報告の主な決定要因の一つは、さらなるアクションが必要かどうかを判断するのに役立つ、苦情やフィードバックの評価です。警戒システムを適切に実施するためには、ユーザーを巻き込んで協力を求めるとともに、メーカー、他の所轄官庁、警戒システムを効果的に促進することができる関連ユーザーグループを巻き込む必要があります。

市販後調査のメリット

適切に実装されたビジランスシステムは、以前には確認されていなかった未知の有害製品情報を検出するのに役立ちます。医療機器に関連して、深刻な健康状態の悪化や死亡につながる可能性のある事故や有害事象は、適切に導入されたビジランスシステムによって再発を防ぐことができます。私は、ビジランスシステムが、未知の製造上の問題の情報源となったケースを見てきました。 

Other benefits of a properly implemented vigilant system include the medical device design evaluation and assessment of the risk to clinical benefit ratio for your medical device. This will lead to decisions about whether the risks linked to your medical device are relatively lower than the clinical benefits it has to offer to the end-user. A vigilant system can also help in deciding if any corrective and preventive actions (CAPAs) are necessary to resolve the problems with your device, via product design or manufacturing changes, root cause resolutions, product labeling, and/or training to prevent future occurrence, etc. Additionally, the data gathered through the vigilant system can be channeled into documents such as the Risk Management File and Clinical Evaluation Report (CER). These new data from a vigilant system might help in identifying further risks that were not previously documented, as well as demonstrate if the risks are still within the acceptable range. The CER is used to assess and analyze clinical data about a medical device to verify the clinical safety and performance of the device. 

第85条および第86条は、MDRの下でのPMSの新しい要件を強調しています。PMSで収集されたデータは、以下の目的で使用することができます[2]。 

1. リスクとベネフィットの比率を決定するプロセスを修正または改訂し、（必要に応じて）リスク管理を修正する。
2. PMSに基づいて、設計情報または製造情報またはその両方を改訂する。これには、機器の取扱説明書やラベリングの改訂も含まれます。
3. 臨床評価と医療機器の性能評価の見直し。
4. 安全性と臨床的パフォーマンスの概要を更新
5. CAPAの必要性。是正措置および予防措置の要件の特定。
6. 医療機器の使いやすさ、性能、および/または安全性を向上させるための様々なオプションの特定。
7. トレンドレポート

医療機器の市販後調査。報告書のタイムラインの概要

クラスI	クラスIIa	クラスIIb	クラスIII	植込み型
PMSR	PSUR (デバイスのライフタイムを通して)
必要に応じて	必要に応じて が、少なくとも 2年ごと	年1回
	NB（ノーティファイド・ボディ）への提供	電子データをNBに提出
主務官庁の要請に応じて提供する			コンピテンシーに利用できる NCによる権限

 

要約すると、PMSは、医療機器のライフサイクルを通じて継続的に行われるレビューとリスク評価のプロセスであり、一回限りのプロジェクトとして考えるべきではありません。医療機器のスタートアップ企業やメーカーは、医療機器の欠陥の減少、ユーザーの安全性の向上、場合によっては訴訟リスクの減少などの利益を最大化するために、PMSプロセスを全体的なアプローチとして捉える必要があります。PMSプロセスに不可欠なツールは、プロアクティブ/リアクティブPMSと警戒心です。医療機器の開発者や製造者は、PMSシステムが単なる規制要件ではなく、医療機器の品質管理プロセスであることを認識します。このシステムのための道具は、リアクティブおよびプロアクティブな要素と、コンプライアンスの実証／文書化で構成されている。PMSの適切な実施は、医療機器の成功に不可欠で重要な要素であり、PMSの実施手順には、データ収集、レビュー、および実施に対するコミットメントを反映させる必要があります。

医療機器のPMSでお困りですか？を見てみましょう。 市販後調査コンサルタント をKolabtreeに掲載しました。 

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リファレンス

1. MDR第1章第2条（60）、IVDR第1章第2条（63）。
2. MDR第7章第1節/IVDR第7章第1節

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医療機器開発。成功のための3つのヒント
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