All'interno della sperimentazione del nuovo vaccino COVID-19 all'Università di Oxford

Mahasweta Pal, freelance scrittore medico at Kolabtree, provides insights into the COVID-19 sperimentazione del vaccino all'Università di Oxford. 

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Aggiornamento 30/12/2020: Approvato il COVID-19 dell'Università di Oxford/AstraZeneca
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Il 2020 ha inaugurato un'inquietante flessione globale con il COVID-19 pandemia, causing mass disruption among assistenza sanitaria systems worldwide. Meanwhile, scientists in the United States and Europe jumped into the race to develop and launch vaccines against the pandemia SARS-CoV-2 infection with the shortest timelines. Stalwarts in immunology, virologia, vaccinology, epidemiologia, e public health hanno preso in considerazione i massicci cambiamenti necessari nelle strategie di produzione e sviluppo dei vaccini, a causa dell'attuale necessità emergente. Uno dei primi a nutrire speranze nella lotta a questa sfida è stata l'Università di Oxford, che ha avviato la sperimentazione di fase I del suo vaccino ChAdOx1 nCoV19 il 21 aprile 2020.

Il vaccino ChAdOx1 nCoV19 è stato sviluppato con la glicoproteina Spike (S) di SARS-CoV-2 aggiunta al costrutto ChAdOx1, che è una versione indebolita di un comune virus del raffreddore isolato dagli scimpanzé. Ci sono molte ragioni per cui questa sperimentazione è promettente, a cominciare dall'arruolamento di volontari sani (che non sono risultati positivi all'infezione da SARS-CoV-2). La professoressa Sarah Gilbert e il suo team dello Jenner Institute hanno lavorato su precedenti malattie virali, tra cui MERS-CoV ed Ebola, e hanno implementato la loro tecnologia di consegna del vettore adenovirale. In una dichiarazione a Il TimesHa detto che era 80% fiduciosa che il vaccino avrebbe funzionato.

La professoressa Sarah Gilbert e il suo team all'Istituto Jenner dell'Università di Oxford avevano iniziato a lavorare sui candidati vaccini anti-SARS-CoV-2 nei primi giorni del 2020 quando erano stati segnalati solo alcuni casi a Wuhan. Questa squadra ha sviluppato vaccini contro il MERS e il virus Ebola in passato e si è preparata per rispondere alla crisi molto prima che il bilancio globale dei morti superasse i 200.000. Con l'annuncio dei primi pazienti di questa sperimentazione che ricevono le loro dosi di vaccino, un rivestimento d'argento sembra visibile. Pertanto, ecco alcuni chiarimenti riguardanti il disegno e altri attributi significativi della sperimentazione.

Qual è il design di base del ChAdOx1 nCoV-19 sperimentazione del candidato vaccino?

Lo studio del vaccino ChAdOx1 COVID-19 è uno studio in cieco, randomizzato e controllato con il vaccino MenACWY usato come controllo. Ai primi due pazienti è stato somministrato uno dei due vaccini. Lo studio sta attualmente reclutando partecipanti solo da quattro città, cioè Oxford, Southampton, Londra e Bristol. I due bracci randomizzati includono 7 gruppi che riceveranno dosi singole o standard di 5×10^10vp ChAdOx1 nCoV-19 o Vaccino MenACWY alla settimana 0che sarebbe seguita da una dose di 2,5×10^10vp ChAdOx1 nCoV-19 alla settimana 4 (in uno dei gruppi sperimentali).

Perché il vaccino MenACWY viene usato come controllo?

Questo studio sta usando il vaccino MenACWY come un vaccino di 'controllo attivo', per aiutare i ricercatori a capire la risposta dei partecipanti al vaccino ChAdOx1 nCoV-19. Il vaccino MenACWY è un vaccino autorizzato contro i batteri meningococcici di gruppo A, C, W e Y che viene somministrato di routine agli adolescenti nel Regno Unito per la protezione contro le cause più comuni di meningite e sepsi e viene somministrato come vaccino da viaggio per i paesi ad alto rischio. La ragione per usare questo vaccino invece di un controllo salino è "perché ci aspettiamo di vedere alcuni effetti collaterali minori dal vaccino ChAdOx1 nCOV-19 come un braccio dolente, mal di testa e febbre. La soluzione salina non causa nessuno di questi effetti collaterali. Se i partecipanti ricevessero solo questo vaccino o il controllo salino e sviluppassero effetti collaterali, sarebbero consapevoli di aver ricevuto il nuovo vaccino". Questo fa parte del processo di cecità per garantire che i partecipanti che ricevono uno dei due vaccini non mostrino differenze nel loro comportamento sanitario nella comunità dopo la vaccinazione, il che aiuta ulteriormente a prevenire qualsiasi distorsione nei risultati dello studio.

La professoressa Sarah Gilbert, l'investigatore principale di questo studio di registrazione ha anche sottolineato che i criteri di inclusione dello studio permetteranno anche di capire il numero di portatori presenti nello studio, poiché sta arruolando pazienti che non sono stati testati prima, quindi fornirebbe una migliore comprensione dei vari livelli di immunità dopo aver ricevuto il vaccino. 

Quali sono le misure di risultato primarie e secondarie dello studio?

L'obiettivo principale dello studio è quello di indagare la sua azione contro il COVID-19, e confermare che non causerà effetti collaterali inaccettabili, e verificare se induce risposte immunitarie ragionevolmente notevoli. Essenzialmente, gli investigatori principali controlleranno il numero di casi sintomatici confermati virologicamente (positivi alla PCR) in un periodo di 6 mesi e la comparsa di sintomi avversi locali e sistemici sollecitati dopo la vaccinazione. Gli investigatori, sulla base dei risultati a breve termine raggiunti, condurranno ulteriori analisi degli esiti riguardanti l'efficacia del candidato vaccino ChAdOx1 nCoV-19 contro la COVID-19 grave e non grave sulla base dei ricoveri ospedalieri, ricoveri in terapia intensiva ed episodi di esacerbazione della malattia. 

In questo studio, i tassi di sieroconversione saranno anche monitorati per 6 mesi per valutare se i partecipanti diventano sieropositivi per gli antigeni non-Spike SARS-CoV-2 durante il periodo di studio e quantificare i tassi di produzione di anticorpi nei partecipanti. Il disegno dello studio include anche il test dell'immunogenicità cellulare e umorale del ChAdOx1 nCoV-19 attraverso il test degli anticorpi neutralizzanti contro il virus vivo e/o lo pseudotipo SARS-CoV-2. 

Quali vaccini ChAdOx sono stati usati negli studi clinici? A che punto sono?

Gli adenovirus, come il costrutto ChAdOx1, sono attraenti per essere utilizzati come vettori di vaccini e veicoli di consegna perché possono avviare risposte immunitarie sia innate che adattative, e possono essere utilizzati con vari antigeni, compresi quelli della malaria, virus dell'epatite B, virus dell'epatite C e HIV-1. Il vaccino nCoV19 ChAdOx1 è il terzo vaccino a base di ChAdOx e i suoi dosaggi nel processo attuale sono stati decisi in base ai dosaggi dei precedenti Influenza e Vaccino MERS sperimentazioni del 2002-2012. Il lavoro della Prof.ssa Gilbert sull'influenza è stato rivoluzionario perché il vaccino sviluppato dal suo team è efficace contro tutti i ceppi di influenza, e induce potenti risposte delle cellule T per una protezione a lungo termine e universale. Il vaccino vettoriale virale è stato somministrato in combinazione con i vaccini contro l'influenza stagionale per indurre una maggiore immunogenicità negli adulti più anziani (di età compresa tra 50 e 85 anni). 

Il team del Prof. Sarah allo Jenner Institute ha sviluppato due nuovi vaccini adenovirus-vectored (ChAdOx1 e ChAdOx2) e ha continuato a sviluppare vaccini vettoriali virali contro la febbre emorragica del Congo (ora in fase di produzione GMP), il virus Nipah e la febbre di Lassa, entrambi in fase preclinica; questi progetti di sviluppo del vaccino sono perseguiti in collaborazione con Janssen Vaccines & Prevention B.V.& Prevention BV, il braccio di sviluppo, produzione, commercializzazione e distribuzione del vaccino di Johnson & Johnson. Il costrutto ChAdOx1 è stato usato anche per vaccini anche contro i virus Chikungunya e Zika, che sono attualmente in fase I di test. La professoressa Sarah ha guidato tutti i progetti di vaccini per quanto riguarda la produzione GMP interna, la progettazione della produzione, la costruzione, il controllo di qualità, i test pre-clinici, le applicazioni normative ed etiche fino agli studi clinici di fase I e II presso l'Istituto Jenner.

Altri esempi di vaccini con vettori adenovirali?

Oltre ai costrutti vaccinali del vettore ChAdOx1, il vettore Modified Vaccinia Ankara (MVA) è un altro vettore adenovirale non replicante che permette una maggiore diffusione tra le grandi popolazioni con profili di sicurezza ragionevoli e più duraturi (6 mesi dopo la vaccinazione iniziale). Per l'infezione da MERS-CoV, l'Istituto Jenner vaccini candidati testati basato sui vettori ChAdOx1 e MVA negli esseri umani e nei cammelli dromedari. Nella fase I Prova del virus Ebola su 60 volontari adulti, una singola dose di adenovirus 3 dello scimpanzé (ChAd3) potenziata con il vettore MVA ha indotto risposte immunitarie 8 volte superiori. Un vaccino anti-influenzale basato sul vettore MNA, MVA-NP+M1 esprime una proteina di fusione della nucleoproteina dell'influenza A (NP) e della proteina di matrice 1 (M1) ed esibisce effetti di rafforzamento immunitario delle cellule T e B contro antigeni influenzali conservati e induce un aumento delle risposte immunitarie umorali.

Come saranno monitorati clinicamente gli eventi avversi?

I partecipanti riceveranno un diario elettronico "E-diary" per registrare tutti i sintomi sperimentati per 7 giorni dopo aver ricevuto il vaccino. Sono stati anche istruiti a registrare ogni caso di malessere per le tre settimane successive. Dopo la vaccinazione, i partecipanti parteciperanno a una serie di visite di controllo, che saranno dedicate alla valutazione delle osservazioni cliniche dei partecipanti, al prelievo di campioni di sangue e alla revisione dell'E-diario in concorso. Questi campioni di sangue saranno utilizzati per valutare le risposte immunitarie sviluppate al vaccino.

Se i partecipanti sviluppano sintomi di COVID-19 durante lo studio, sono invitati a contattare il team di monitoraggio dello studio clinico, che li valuterà per verificare l'eventuale infezione da virus. Se un partecipante diventa molto malato, sarebbe necessaria l'attenzione immediata dell'ospedale per rivedere il volontario, se appropriato. 

Finanziamenti ricevuti da organizzazioni a scopo di lucro o senza scopo di lucro

Per il suo lavoro sul vaccino anti-SARS-CoV-2, l'Università di Oxford è entrata in un accordo con AstraZeneca AB, che assumerà la produzione su larga scala e la potenziale distribuzione del vaccino.  L'Oxford Vaccine Group dell'Università ha anche ricevuto 20 milioni di sterline per consentire l'assunzione dei costi di produzione e distribuzione per il Regno Unito. The agreement also entails a not-for-profit basis for the duration of the coronavirus pandemic, which covers only the manufacturing and distribution costs. The University and the spin-out company Vaccitech will jointly have the rights to the technology platform used to develop the vaccine candidate and shall receive no royalties from the vaccine during the pandemic. Any royalties received eventually by the University will be reinvested directly into medical ricerca, including a newly developed Pandemic Preparedness and Vaccine Research Centre in collaboration with AstraZeneca.   

Possibile cronologia della disponibilità del vaccino

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