COVID-19: Ricerca sul Coronavirus e sviluppo del vaccino in corso

Freelance scrittore medico and researcher for Kolabtree, Mahasweta Pal, writes about the organizations leading COVID-19 ricerca sui coronavirus e lo sviluppo di vaccini, comprese le aziende farmaceutiche e le collaborazioni tra università e industria.

The Director of the National Institute of Allergy and Infectious Diseases, Dr. Anthony Fauci, currently leading the United States’ coronavirus response team, ha dichiarato che COVID-19 non sarà limitato all'attuale epidemia e ha accennato alla capacità del virus di presentarsi come un potenziale problema stagionale. Il suo discorso alla Casa Bianca, la settimana scorsa, ha dato grande importanza allo sviluppo di un vaccino e, se possibile, di nuovi farmaci per trattare casi moderatamente gravi della malattia. Questa settimana, il numero di morti neared 50,000 globally with Italy, Spain, and the United States recording 27000+ deaths. Needless to say, the need for more robust assistenza sanitaria R&D has never been higher. The murkiness in the current situation is multifactorial, as the importation of drugs from other countries including China was halted and the availability of ventilators diminishes.

In mezzo alle serrate o alle chiusure industriali per contenere il contagio, la comunità accademica e i ricercatori sanitari hanno messo insieme le risorse disponibili per soddisfare la sempre crescente domanda di vaccini, farmaci, kit diagnostici, dispositivi di protezione individuale e altri requisiti per combattere l'epidemia. Qui, elenco alcuni degli sviluppi chiave che si sono verificati negli ultimi mesi per contrastare la pandemia di COVID-19.

Ricerca COVID-19: Biologia molecolare e patogenesi

Since the upbeat chatter about the coronavirus emerged in December last year, the novel coronavirus (SARS-CoV-2) has been the epicenter of scientific ricerca whilst wreaking havoc in more than 190 countries. Its origin was speculated to be dai pipistrelli e più recentemente, da una rara specie di mammifero chiamati pangolini in Cina. L'agente patogeno che causa il COVID-19 è il settimo coronavirus che ha infettato l'uomo, dopo HCoV-OC43, HCoV-229EHCoV-NL63, HCoV-HKU1, MERS-CoV, e SARS-CoV, di cui i primi 4 sono associati a lievi distress/infezioni respiratorie mentre gli ultimi due hanno causato epidemie in Asia mediorientale e Asia, Europa, Nord e Sud America in negli ultimi decenni, rispettivamente. Caratterizzato da una struttura di RNA inviluppata, a senso positivo e a singolo filamento, simile a tutti i coronavirus che infettano l'uomo, SARS-CoV-2 condivide un ciclo di vita quasi simile a quello di SARS-CoV, utilizzando il recettore dell'enzima di conversione dell'angiotensina-2 (ACE2) per entrare nelle cellule umane.

Il ciclo di vita della SARS-CoV-2 inizia quando la proteina S è adiacente al recettore ACE2 della cellula ospite. Questa proteina enveloped spike-like (S) rappresenta la caratteristica più allarmante e determinante del virus che ne regola la patogenicità; la proteina S è composta da 2 domini S1 e S2 che permettono al corpo virale di legarsi al recettore ACE2 e fondersi con la membrana cellulare. Questa proteina S è densamente glicosilato e ha un'affinità da 10 a 20 volte maggiore per il recettore ACE2 rispetto al SARS-CoV. La fusione cellula-membrana tra il recettore ACE2 della cellula ospite e la proteina S comporta significativi riarrangiamenti strutturali per stabilire una conformazione stabile post-fusione, che è seguita dalla replicazione dell'RNA virale, dalla trascrizione e dalla creazione di un genoma ricco di proteine virali. Le proteine virali permettono poi la trasmissione dei virioni attraverso le vescicole del complesso reticolo endoplasmatico-Golgi (ERGIC).

Il meccanismo di trasmissione della SARS-COV-2 evidenzia quindi il gruppo ad alto rischio composto principalmente da pazienti con malattie cardiovascolari sui farmaci ACE2 inibitori e bloccanti del recettore dell'angiotensina (ARB), perché questi farmaci mediano la creazione di un grande pool di recettori ACE2 nei quadri circolatori. Un'altra intuizione significativa è che la proteina S viene usata come bersaglio per potenziali vaccini, anticorpi, anticorpi monoclonali e trattamenti farmaceutici. La ricerca in corso mira a rispondere alle domande chiave riguardanti la varietà di ceppi patogeni della SARS-COV-2, le sue somiglianze genetiche con altri virus avvolti, a singolo filamento, e le capacità mutazionali dei suoi domini leganti i recettori.

Test preclinici e clinici di farmaci riproposti

Attualmente, gli operatori sanitari stanno utilizzando farmaci antimalarici cruciali come l'idrossiclorochina e la clorochina per trattare casi di COVID-19 da lievi a moderati. Tuttavia, le task force pandemiche hanno alcune ragioni per esultare, dato che Gilead Sciences e Roche stanno conducendo studi di fase III sui trattamenti anti-SARS-CoV-2 con anti-HIV, antimalarici e contro la patogenesi della SARS-Cov-2.

1. Gilead Sciences

Gilead Sciences, un'azienda con un ampio portafoglio di terapie antivirali, ha riportato i primi dati sul Remdesivir, che non ha mostrato efficacia contro l'Ebola in precedenza ma ha mostrato un'attività promettente contro la SARS-Cov-2. Attualmente, 5 studi nell'Unione Europea stanno testando la sicurezza e l'attività antivirale del remdesivir, oltre al SOLIDARITY 4-treatment Trial condotto dall'Organizzazione Mondiale della Sanità (ISRCTN83971151). Le principali misure di risultato dello studio SOLIDARITY includono la riduzione del necessità di ventilazione nei casi gravi e prevenzione della mortalità.

Tre degli autosponsor di Gilead studi clinici sul Remdesivir sono in corso in diversi paesi europei, mentre il Processo di scoperta in Francia ha testato 4 combinazioni di trattamento basate su Standard of care contro remdesivir, lopinavir/ritonavir, idrossiclorochina e lopinavir/ritonavir (inibitori della proteasi anti-HIV) e interferone-β. Questo prova ha riferito il attività superiore di HCQ+LOP/RIT in un periodo di 28 giorni. I promettenti risultati iniziali dell'attività del Remdesivir hanno portato a una sperimentazione più estesa da parte del Governo degli Stati Uniti (2 studi multicentrici) con risultati principali monitorati su un periodo preliminare di 15 giorni dal 20 marzo 2020. Lo studio COVID-Tox di Gilead si sta concentrando sugli effetti di Remdeisvir nel ridurre il tasso di insufficienza renale e insufficienza cardiaca-...indotta da incidenti mortali.

2. Roche

Roche ha iniziato le prove in Italia e in Francia, dove i tassi di infezione sono aumentati a marzo. Gli investigatori stanno mettendo le loro scommesse su Tocilizumab, un trattamento approvato per l'artrite reumatoide e la sindrome da risposta alle citochine (CRS) dal Lancet ha riferito che i pazienti COVID-19 gravi hanno sviluppato CRS dopo l'ospedalizzazione, che può portare alla mortalità. Tocilizumab è anche sotto prove con Favipiravir, un nuovo farmaco antinfluenzale che ha mostrato una ragionevole efficacia in studi clinici conducted in China.

3. AbbVie

Gli agenti anti-HIV di AbbVie, vale a dire Lopinavir e Ritonavir sono stati discussi tra gli scienziati riguardo alla loro efficacia. Mentre un piccolo studio a campione in Cina non è riuscito a mostrare efficacia contro la SARS-CoV-2, questa combinazione di inibitori della RNA-proteasi rimane ben stabilita come efficace contro i ceppi precedenti di coronavirus, cioè MERS-CoV e SARS-CoV. In seguito, l'Organizzazione Mondiale della Sanità ha annunciato il lancio della sperimentazione SOLIDARITY, dove il Remdesivir della Gilead, l'idrossiclorochina e la clorochina, il Lopinavir/Ritonavir più l'interferone-β saranno testati su una coorte globale, che comprende Canada, Francia, Spagna, Norvegia, Russia e Svizzera. In precedenza, la promettente combinazione Lopinavir/Ritonavir è stata testata in modo aggressivo in Cina, Corea del Sud e Hong Kong in combinazione con Ribavirin, interferone-β e un farmaco anti-HIV a dosaggio fisso 'Genvoya. Genvoya è un cocktail contenente cobicistat, elvitegravir, emtricitabina e tenofovir, che è stato testato in combinazione con Ritonavir per osservare se fosse possibile un trattamento senza ossigenazione supplementare e ricoveri in terapia intensiva, dato che la carenza di ventilatori e terapia intensiva ha raggiunto livelli senza precedenti. Ascletis Pharma, l'azienda cinese che ha prodotto Genvoya ha riferito il mese scorso che in questo studio di fase IV che comprende 11 pazienti COVID-19, 10 erano stati dimessi con sintomi moderatamente controllati e considerati liberi da malattia in un periodo di 30 giorni.

4. Sanofi e Regeneron

Sanofi e Regeneron stanno conducendo un Studio di fase II/III arruolando pazienti gravemente infetti da COVID-19 per testare Sarilumab, un inibitore del recettore dell'interleuchina-6 che ha mostrato risposte antinfiammatorie alla COVID-19 grave. La sperimentazione è in corso in Italia, Spagna, Germania, Francia, Canada, Russia e Stati Uniti, che sono stati massicciamente colpiti dalla pandemia. Si prevede che Sarilumab mostri efficacia nel migliorare la sindrome da distress respiratorio grave e le relative complicazioni pericolose per la vita. La sperimentazione sta testando se una dose endovenosa può prevenire i decessi, ridurre la carica virale, la febbre e controllare la necessità di ossigenazione nei casi gravi della malattia per periodi di 15 giorni. Altre prove del Università della California Davis e il Università di Chicago stanno conducendo studi per verificare se il sarilumab con Remdesivir è efficace nel prevenire la necessità di ventilazione nei casi gravi di COVID-19 e per verificare l'efficacia di diverse dosi di sarilumab, rispettivamente.

5. CDC

Il CDC ha dichiarato che fino ad oggi, l'idrossiclorochina e la clorochina, che sono prodotti approvati usati per trattare la malaria e alcune malattie infiammatorie, sono stati in grado di mostrare una forte attività anti-SARS-CoV-2 in un Coorte cinese, soprattutto se combinato con l'azitromicina per il trattamento di casi da lievi a moderati in quasi tutti i paesi colpiti dalla pandemia. Inoltre, vari trattamenti approvati tra cui corticosteroidi e farmaci antinfiammatori non steroidei, sono elencati per avere un potenziale clinico significativo contro la SARS-CoV-2, come metilprednisolone per la lista dell'OMS di off-label trattamenti in fase di sperimentazione. Una sperimentazione in Belgio sta studiando l'attività del sargramostim (un farmaco immunomodulatore) per migliorare l'ossigenazione e gli esiti nella COVID-19 complicata con insufficienza respiratoria ipossica acuta.

Nuovi trattamenti per COVID-19

At least 50 biopharma companies have grabbed a spot in the sviluppo di farmaci and discovery landscape including Takeda, Eli Lilly, and Regeneron. The pandemic has spurred a bandwagon of key collaborations in North America, Europe, and Asia, which range from viral gene manipulation, B-cell therapies, viral-neutralizing antibody platforms, and also led to amendments in existing collaborations to accommodate new vaccine/treatment discovery.

(a) Eli Lilly

Eli Lily ha stretto una partnership con la canadese AbCellera per sviluppare trattamenti a base di anticorpi usando campioni di sangue dei sopravvissuti al Covid-19. AbCellera ha identificato più di 500 anticorpi sviluppati nel corpo di un paziente dopo l'esposizione alla SARS-CoV-2, che attualmente stanno esplorando per produrre farmaci funzionali basati su anticorpi. La velocità e l'accuratezza del processo di screening degli anticorpi rimane la chiave per il successo di questi sforzi.

(b) Regeneron

Regeneron ha ampliato la sua collaborazione con la BARDA-The Department of Health and Human Services' Biomedical Advanced Research and Development Authority (BARDA) con l'intento di scoprire anticorpi monoclonali basati sulla sua piattaforma di scoperta Mab VelocImmune, parte della tecnologia VelociSuite dell'azienda, che era stata precedentemente utilizzata per sviluppare trattamenti anti-Ebola e anti-MERS-CoV. La piattaforma tecnologica di Regeneron è promettente perché è stata in grado di ridurre i tempi di sviluppo da anni a mesi e ha migliorato notevolmente i processi di produzione su scala preclinica e clinica. Gli scienziati dell'azienda biotech hanno già isolato un gran numero di sequenze di geni che mirano a usare per sviluppare la banca di anticorpi monoclonali.

(c) Takeda

Takeda sta studiando la possibilità di usare il convalescente terapie a base di plasma by evaluating infected patients as was traditionally practiced during the Spanish Flu epidemic in 1918. Takeda is placing its bet on hyper-immunoglobins which have shown aggressive, effective responses against severe acute viral respiratory infections and would not pose manufacturing or patent-related challenges. The anti-SARS-CoV-2 polyclonal hyperimmune globulin (H-IG) concentrates the pathogen-specific antibodies from the patient-derived plasma and then be transferred to another infected patient such that it initiates immune reactions in the new patient. In the US, survivors hanno già iniziato a donare il plasma sanguigno a coloro che lottano con i sintomi. Recentemente, la USFDA ha emesso un nuovo documento di orientamento per quanto riguarda l'approvvigionamento di plasma fresco convalescente da pazienti COVID-19 per uso di emergenza, chiarendo che non è ancora un trattamento approvato.

(d) Amgen

Amgen non vede l'ora di scoprire e sviluppare un'umanità completa anticorpi neutralizzanti contro la SARS-CoV-2 che può trattare o stimolare l'immunità per COVID-19. L'azienda farmaceutica, in collaborazione con Adaptive Biotechnologies- un in vitro-diagnostics company- is keen to utilize gene sequence data from COVID-19 patients and apply its globally renowned antibody engineering and manufacturing capabilities to provide novel treatments against SARS-CoV-2. The collaboration is based on the specialized expertise of Amgen’s subsidiary based in Iceland, deCODE Genetics which would provide dati su larga scala del test COVID-19 e ha identificato i sopravvissuti che hanno sviluppato anticorpi contro la SARS-CoV-2.

Sviluppo del vaccino COVID-19

Simile al panorama dello sviluppo di farmaci per COVID-19, varie aziende hanno iniziato test preclinici per sviluppare vaccini preventivi o terapeutici. I progressi includono prevalentemente vaccini mRNA seguiti da vaccini combinati, vaccini genetici e vaccini per la polmonite reingegnerizzati. Ecco alcuni degli sforzi notevoli per quanto riguarda la ricerca sui nuovi coronavirus e lo sviluppo di vaccini:

(a) Nell'affollata corsa allo sviluppo vaccinazioni contro la SARS-COV-2Johnson and Johnson sta lavorando su vaccini basati su vettori adenovirus ingegnerizzati (vettore Ad26), che sono stati testati preclinicamente ed entrano in Fase I di sperimentazione a settembre dopo aver selezionato costrutti stabili del vaccino. L'azienda si sta concentrando sul vettore Adenovirus 26 perché questo è un vettore virale non replicante che è assente nei genomi umani e può avviare la produzione di anticorpi neutralizzanti. L'azienda mira a iniziare a usare il vaccino sotto la clausola normativa 'Emergency Use Application', ha detto Paul Stoffels, Chief Scientific Officer di J&J.

Allo stesso modo, nel Regno Unito, il Vaccino ChAdOx1 nCoV-19 basato su un vettore vaccinale adenovirus (ChAdOx1) sviluppato all'Istituto Jenner di Oxford inizierebbe i test clinici su pazienti con e senza condizioni preesistenti. Il vaccino contiene la sequenza genetica della proteina S all'interno del costrutto ChAdOx1 e dovrebbe avviare risposte di immunità adattiva nei pazienti suscettibili. È stato ispirato da quelli sviluppati in precedenza per la sindrome respiratoria del Medio Oriente (MERS).

(b) Nell'aprile 2020 sono stati segnalati progressi significativi dal Università di Pittsburgh Scuola di Medicina per quanto riguarda un candidato vaccino che ha iniziato lo sviluppo di anticorpi in humanized mice models. The potential vaccine is a recombinant protein targeting the S protein delivered by microneedle arrays, which showed remarkable immunogenicity evident after a 14-day period. This research established the long-term immunogenicity of recombinant SARS-CoV-S1 and rSARSCoV-S1fRS09 immunogens. The ricerca ha anche sottolineato l'efficacia dell'utilizzo dell'immunizzazione mediata da microneedle array invece delle tradizionali iniezioni con ago intramuscolare o sottocutaneo, in particolare, gli array di microneedle consegnano i componenti del vaccino in uno spazio 3D definito all'interno del microambiente cutaneo con conseguente concentrazione di vaccino molto alta con consegna di antigene a dosi relativamente basse.

(c) Il Istituto Nazionale di Allergia e Malattie Infettive ha ha iniziato una sperimentazione di fase I mRNA-1273, un vaccino mRNA co-sviluppato con Moderna Therapeutics. I vaccini mRNA sono considerati alternative ad alta potenza, rapidamente producibili, convenienti e più sicure ai tradizionali vaccini vivi attenuati. I vaccini mRNA virali sono limitati dalla loro consegna alle cellule infette. Tuttavia, l'mRNA-1273 è stato progettato per essere consegnato tramite dispersione di nanoparticelle lipidiche per inibire la fusione della membrana cellulare tra la proteina S e i recettori ACE2 delle cellule ospiti. Questo studio di fase I, in aperto, sta arruolando adulti sani senza condizioni preesistenti.

(d) Pfizer e BioNTechBioNTech, un'azienda tedesca focalizzata sullo sviluppo di trattamenti basati su mRNA, sta lavorando per sviluppare un potenziale vaccino mRNA contro il coronavirus. Il candidato vaccino, BNT162, mira a prevenire il COVID-19 nei pazienti colpendo l'agente patogeno utilizzando uno dei quattro formati di mRNA sviluppati da BioNTech basati su mRNA contenenti uridina, modifiche nucleosidiche e mRNA autoamplificanti, che hanno l'obiettivo finale di aumentare l'immunogenicità nel corpo. Le aziende si stanno preparando a iniziare i test clinici con il vaccino nell'aprile 2020.

(e) Un altro collaborazione università-industria tra il Scuola di medicina Duke-NUS di Singapore e La statunitense Arcturus Therapeutics si concentra sullo sviluppo di vaccini mRNA anti-SARS-CoV-2 basati sulla sua piattaforma proprietaria che combina l'RNA autoreplicante con la consegna non virale di nanoparticelle per avviare la produzione di proteine terapeutiche all'interno del corpo umano. I test preliminari dimostrano che questo vaccino terapeutico basato sull'RNA autoreplicante innesca un'immunità rapida e prolungata contro gli agenti patogeni infettivi, che verrebbe studiata per COVID-19.

(f) Il L'Organizzazione Mondiale della Sanità riferisce che Più di 40 candidati vaccini contro la SARS-COV-2 sono in fase di sviluppo preclinico e di test, tra cui vaccini a DNA basati su vettori virali non replicanti, vaccini a DNA plasmidico, peptidi ricombinanti, vaccini virali inattivati, particelle virus-simili, proteine basate su recettori, e vaccini vivi attenuati che sono sotto esame presso varie istituzioni accademiche in tutto il mondo.

Gli esperti della ricerca medica e dell'industria sanitaria hanno previsto che non sarà prima del gennaio 2021 quando i primi candidati vaccini saranno disponibili per l'applicazione clinica. Per quanto riguarda il requisito dei dispositivi di protezione personale, l'aumento della domanda ha spinto lo sviluppo e la distribuzione di maschere protettive e camici per uso ospedaliero da parte del gruppo di abbigliamento firmato 'Ralph Lauren' e del marchio americano di calzature 'Under Armour'.

On the other hand, the pandemic’s dire consequences have led the European Commission to consider postponing the implementation of the new EU MDR by a year. The MDR was to take effect on May 26, which may be practically challenging considering the current burden on the healthcare facilities and dispositivo medico companies. Stella Kyriakides, Commissioner for Health and Food Safety, said in a statement: “Our priority is to support Member States to address the coronavirus crisis and protect public health as powerfully as possible – by all means necessary. Any potential market disruptions regarding the availability of safe and essential medical devices must and will be avoided.” The proposal also notes the complexity of MDR, adding that “it is very likely that the Member States, health institutions, economic operators and other relevant parties will not be in a position to ensure the proper implementation and application of that Regulation from 26 May 2020 as it provides for.”

Nel frattempo, l'USFDA ha approvato il primo test sierologico sviluppato da un'azienda con sede in North-Carolina sotto la politica di "Autorizzazione all'uso di emergenza". Il test può rilevare gli anticorpi SARS-COV-2, l'immunoglobulina M (IgM) e l'immunoglobulina G (IgG) che sono generati come parte della risposta immunitaria umana al virus. Anche se la FDA raccomanda che i risultati dei test sierologici non dovrebbero essere considerati l'unica base per diagnosticare o escludere un'infezione da coronavirus, il test può aiutare a rilevare il numero di persone che hanno avuto la SARS-COV-2, anche se non hanno mostrato sintomi. Diverse aziende attendono l'autorizzazione da parte dell'autorità di regolamentazione dei loro potenziali test diagnostici COVID-19 man mano che l'evidenza della loro domanda senza precedenti viene alla ribalta.

L'autrice desidera onorare gli operatori sanitari che lavorano in prima linea nella pandemia. Ringrazia anche la dottoressa Paramita Mukherjee Ghosh per aver contribuito alla ricerca e aver fornito aggiornamenti a livello di base.  

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