Perché la terapia CAR T-Cells è il futuro del trattamento del cancro

Il successo delle cellule CAR T ha evidenziato due cose - una, che immunoterapia should be regarded as one of the essential treatment strategies for cancer, and two, although there are reports of adverse effects of CAR T therapy in certain patients during the 2016 studi clinici, the possibility of adverse events with it is much lower than that with other treatment methods, e.g. chemotherapy and radiation. In August 2017, Novartis made news with the USFDA approval of Kymriah, the first ever chimeric antigen receptor (CAR) T-cells therapy for B-cell acute lymphoblastic leukaemia (ALL). This therapy is meant for patients with refractory or relapsing leukaemia in the ages of 0 to 25 years. This development became significant because it sparked some big billion investments in immunotherapy ricerca.

As is widely known, malignancies are usually removed from the human body using surgery, chemotherapy and radiation in a planned span of time, based on the patient’s age, immunity and metabolic status parameters. However, in more than 60% of cancer cases, even after the third line of treatment i.e. chemotherapy or radiation therapy, small masses of neoplasms remain inside, due to resistance to treatment processes, chemotherapeutic drugs, or locational attributes. These refractory cancer cells may grow in size and re-emerge again, as what is known as relapsing cancer and is most often non-treatable and risky. Gene-editing on T cells has shown a good positive outcome rate in Phase I to III clinical trials, up to the extent that now immunotherapy is considered as the ‘Fifth Pillar’ of treating malignancies.

Credere nel potenziale innato delle cellule CAR T

L'interesse per lo sviluppo del sistema immunitario del corpo e lo sfruttamento del suo potenziale per combattere le cellule tumorali esiste tra gli immunologi fin dalla prima incidenza di neoplasie non specificate. I primi studi di immunologia esistenti, condotti da clinici e patologi, hanno testato strategie di ingegneria cellulare di base in cellule batteriche al fine di utilizzarle come potenziali antigeni all'interno del corpo umano. Un chirurgo, Il dottor William Coley ha inserito lo streptococco coltivato nelle cellule tumorali ossee di un paziente nel 1893 che ha ridotto il cancro in dimensioni. In questo scenario, il genoma batterico innesca il sistema immunitario del paziente per rilevare le cellule tumorali e diminuire le loro dimensioni o ucciderle tramite necrosi. Un altro noto immunologo israeliano, Zelig Eshhar, ha riportato per la prima volta l'espressione riuscita di CARs sulla superficie delle cellule T nel 1993.

Ma il decennio e mezzo precedente ha mostrato ai ricercatori di immunologia solo porte chiuse, afflitti da limitazioni di finanziamento e da una mancanza di infrastrutture. Con risorse minime a disposizione, il dottor Carl June, uno dei più potenti immunologi dell'Università della Pennsylvania, ha continuato il suo lavoro sullo sviluppo di cellule T geneticamente modificate. I progressi sono stati lenti per la maggior parte, ma è stato in grado di pubblicare le sue scoperte come casi di studio fino a quando, nel 2010, Emily Whitehead di 5 anni con ALL a cellule B è arrivata all'Università della Pennsylvania dopo aver rifiutato di prendere l'hospice per la sua leucemia inarrestabile. Il suo arruolamento in uno studio clinico CART-19 e la successiva remissione di ALL con successo è stata una vittoria non solo per il suo cancro ma anche per gli immunologi della UPenn. Oltre ai progressi con i trattamenti con le cellule staminali, le terapie cellulari basate sul gene-editing hanno iniziato a diventare i punti focali della ricerca sul cancro.

Le unità di base del sistema immunitario innato, le cellule T, sono reingegnerizzate con recettori chimerici dell'antigene (CARs), che sono strutture ricombinanti espresse in superficie con il farmaco immunoterapico al loro interno. Le cellule T reingegnerizzate crescono all'interno del corpo, individuano le cellule tumorali e le uccidono. Le cellule T CAR, come sono enormemente chiamate, sono capaci di auto-proliferazione e auto-attivazione, con ogni generazione di cellule che esprimono molecole altamente reattive che uccidono il cancro. Si tratta di frammenti variabili a catena singola che proliferano immediatamente e si organizzano secondo le diverse specificità dell'antigene tumorale. Sono collegati tramite recettori della superficie cellulare a domini di segnalazione sulle cellule T mature che controllano la loro crescita e le specificità di legame al ligando.

La somministrazione della terapia CAR T porta con sé un elenco preferenziale di indicazioni, regolato dal tasso di progressione della malattia e precondizionamento del paziente. Come per altri effetti collaterali del trattamento oncologico, la terapia con cellule T CAR viene utilizzata per somministrare Actembra per il trattamento della sindrome da rilascio di citochine, che si verifica come effetto collaterale dopo il trattamento con Kymriah. Quindi, per farla breve, in futuro, quando i pazienti si sottoporranno al trattamento per l'ALL a cellule B, è probabile che i pazienti richiederanno anche Actemra. Forse, la ricerca futura sulla terapia con cellule T CAR può essere focalizzata sulla fornitura di farmaci combinati.

Perché la terapia CAR T è grande per il cancro

T Cells expressing novel Chimeric Antigen Receptors are not new, but the breakthrough with 3 significant immunotherapy drug approvals has raised the promise for Biotech companies to test its efficacy in Melanomas, Lymphomas and Leukaemias. Academic researchers have even started evaluating CAR T Cells for solid tumours in the pancreas, intestines and liver. This is a remarkable extrapolation to consider, since every new gene therapy, using DNA editing, recombinant structures, protein expression or novel drug carrier undergoes a long haul of trials to get them approved for larger use.

Non è una sorpresa che quasi un secolo di lavoro di ricerca sia stato speso sul cancro per concludere solo alcuni tipi di cancro specifici come effettivamente trattabili o più gestibili. Quindi, i risultati finali di queste nuove terapie fanno la differenza, e la tecnologia delle cellule T geneticamente modificate che combattono i tumori ematologici è una grande svolta da considerare. La terapia con cellule T CAR ha rotto barriere di lunga data nella ricerca terapeutica con rapporti recenti di profili di sicurezza accettabili that can be used to increase cancer survival rates. Even till a few months ago, research work was more focussed on cellular biomarcatori, protein biomarkers or other agents that helped in diagnosing cancer as much as possible. But now scientists are exploring better ways to manage secondary lines of treatments for masses or lesions that have undergone radiation therapy or chemotherapy.

Questa scoperta, di per sé, è un grande impulso alla ricerca sul cancro e ha portato aziende come Juno Therapeutics, Gilead, Becton Dickinson, Innate Pharma e Fierce Biotech a investire nelle immunoterapie. L'annuncio di Gilead in ottobre sulla sua acquisizione di Kite Pharma per $11,9 miliardi di dollari e il successiva approvazione della FDA di Yescarta per il linfoma a grandi cellule B refrattario dell'adulto è una grande indicazione di questo massiccio cambiamento.

Le cellule CAR T hanno aperto la porta a più farmaci

Dopo che il Tisagenlecleucel (Kymriah) di Novartis ha ricevuto l'approvazione della FDA quest'anno, sono seguite altre approvazioni di farmaci immunoterapici. Uno importante è Yescarta (nome generico - Axicabtagene ciloleucel) per il trattamento del linfoma a grandi cellule B recidivato o refrattario in pazienti che hanno subito 2 o più linee di trattamento oncologico precedente. Ulteriori test di Yescarta per i tumori sistemici così come per altri linfomi a cellule B sono in corso, compreso il linfoma a cellule B di alto grado e il linfoma primario mediastinico a grandi cellule B.

L'altro farmaco che ha ricevuto l'approvazione della FDA è Actemra (nome generico - Tocilizumab) che viene utilizzato per mitigare i possibili effetti collaterali della ricezione di farmaci immunoterapici e dell'attivazione indotta delle cellule T. Questi sviluppi sottolineano anche il fatto che quando i pazienti devono essere trattati con cellule CAR-T, in alcuni casi devono essere sottoposti a una chemioterapia condizionata che si occupa della chemioterapia-resistenza.

Fino ad ora, 89 studi clinici have been conducted in various countries, with China leading the way (66 CAR T clinical trials) and European Biotecnologia labs fast catching up (14 CAR T Clinical trials). Every day, new data from studies on investigating CAR T-cells for stomach cancers, liver cancers, solid tumours in ovaries are being published. However, the toxicity indications and long-term costs of developing the therapy remain tough challenges to overcome. The toxicity studies have been reported in a few patients who enrolled for Phase I & II trials, but the infrastructure to manage clinical emergencies arising in patients receiving T Cell therapy have to improve.

Le cellule CAR T dimostrano alti tassi di risposta nel NHL recidivato e refrattario #TcellRx #sehhseth17 #lymsm pic.twitter.com/BggEv4T5wS

- Miguel Perales M.D. (@DrMiguelPerales) 25 ottobre 2017

Gli studi clinici per testare i rapporti di tossicità delle cellule T CAR sono in corso dal 2015, per lo più fasi sperimentali e osservazionali come oncologi dicono che la comprensione della componente di tossicità della terapia delle cellule T è un processo lungo disegnato. Ciò che è importante notare qui è, CRISPR I frammenti di geni modificati sono usati per reingegnerizzare le cellule T e questi frammenti non mostrano alcun danno o effetto di sovrastimolazione nelle fasi iniziali della crescita. Ma l'espressione di molecole dell'immunità come le interleuchine e le citochine, anche se considerata come non richiesta, non è ancora degna di essere fermata. Le interleuchine e le citochine sono le sostanze chimiche espresse naturalmente dalle cellule T.

Un'altra area chiave della ricerca con le cellule T CAR è lo studio delle sue fasi di maturazione per determinare lo stadio corretto della sua interazione con gli antigeni specifici del tumore. Nel caso dei linfomi a cellule B, gli scienziati stanno cercando di individuare strategie di bersaglio ancora migliori in modo che la vita delle cellule B sane sia meno compromessa. Resta ancora molto lavoro da fare sulle cellule T CAR per verificare se altre terapie mirate come Gleevec (Imatinib), Herceptin (Trastuzumab) o Actembra (Tocilizumab) possono essere combinate insieme per ottenere farmaci antitumorali più efficaci.

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