5 Applicazioni dei biomarcatori nella scoperta e nello sviluppo dei farmaci

Mahasweta Pal, scrittore medico freelance on Kolabtree, describes novel applications of biomarcatori in advancing drug discovery and development. 

Sviluppo di farmaci ricerca drives the biopharma industry outlook. A milestone for drug discovery was the establishment of the Precision Medicine initiative by the USFDA, which shaped the industry’s transformation. This regulation not only formalizes the qualification of biomarcatori ma incoraggia anche l'efficienza degli studi clinici attraverso l'applicazione nella valutazione dell'inclusione/esclusione dei pazienti e la determinazione delle risposte biologiche dei pazienti dopo la somministrazione terapeutica. Inoltre, il analitico validation and qualification of biomarkers also link their usability in determining the primary and secondary endpoints of studi clinici. Pertanto, i biomarcatori stanno diventando onnipresenti nella scoperta, nello sviluppo e nella validazione di farmaci e nuove terapie.

Un cambiamento significativo osservato di recente è lo spostamento dai farmaci per malattie che colpiscono milioni di persone ai farmaci orfani (che trattano malattie che colpiscono popolazioni di pazienti molto piccole). Nel frattempo, una maggiore sicurezza ed efficacia dei farmaci rimangono centrali nei cicli di sviluppo clinico mentre la concorrenza early-to-market aumenta. Anche i produttori di sensori biomedici sono saliti sul carrozzone mentre i microarray e le tecnologie di nanosensing assumono ruoli cruciali nell'applicazione clinica e nella quantificazione di biomarcatori come piccole molecole, elettroliti (Xsensio è un buon esempio), e metaboliti. Pertanto, ecco alcuni esempi attuali di applicazioni di biomarcatori che esemplificano la loro efficacia nello sviluppo clinico di prodotti farmaceutici e nuovi prodotti terapeutici.

Applicazioni attuali dei biomarcatori

1. Lo sviluppo di agenti terapeutici per il morbo di Alzheimer

Il morbo di Alzheimer rimane una malattia non trattabile, con vari fallimenti nello sviluppo di farmaci al suo attivo. Mentre lo sviluppo clinico di farmaci per ridurre la sua morbilità e affrontare i suoi sintomi è in corso, i biomarcatori permesso un migliore comprensione delle varie manifestazioni del MA, dei suoi diversi tipi, dei suoi meccanismi evolutivi, e di mirare efficacemente tau e amiloide. In questo senso, anche il L'USFDA ha pubblicato una guida sul ruolo dei biomarcatori nella stadiazione della malattia, compresi i prodromi dell'AD. Inoltre, è stato stabilito un quadro di ricerca per aumentare l'efficienza diagnostica dell'AD basata sui biomarcatori di amiloide, tau e neurodegenerazione introdotti dal National Institute on Aging (NIA) e dall'Alzheimer's Association.

A partire dal 2019, nello sviluppo clinico in corso per Malattia di AlzheimerSono stati utilizzati i seguenti biomarcatori: amiloide e tau nel liquido cerebrospinale (27 studi clinici), fluorodeossiglucosio-PET (1 studio), risonanza magnetica volumetrica (10 studi), o amiloide PET (10 studi). L'amiloide-PET e l'amiloide CSF sono stati i biomarcatori più comunemente usati per la stadiazione della malattia e l'inclusione dei pazienti.

2. Previsione della progressione della malattia nella malattia del rene policistico

Le malattie urinarie presentano vari livelli e tipi di tossicità, specialmente le malattie renali. Per ridurre il numero di citotossicità dovute a farmaci o nuove terapie, i progetti di studi clinici incorporano criteri di inclusione basati su caratteristiche di base e biomarcatori specifici della malattia. In precedenza, i casi di tossicità negli studi clinici erano fino a 43%, mentre il numero di casi negli studi preclinici arrivava a 71%.

Un recente studio tra cui 104 pazienti con PKD autosomica dominante, ha utilizzato i seguenti marcatori di danno infiammatorio, glomerulare e tubulare per segregare i pazienti: albumina, IgG, kidney injury molecule-1 (KIM-1), N-acetil-β-d-glucosaminidasi (NAG), β2 microglobulina (β2MG), heart-type fatty acid-binding protein (HFABP), macrophage migration inhibitory factor (MIF), lipocalina associata alla gelatinasi dei neutrofili (NGAL), e proteina chemiotattica dei monociti-1 (MCP-1), velocità di filtrazione glomerulare misurata (mGFR), e volume renale totale aggiustato per altezza (htTKV). Questi biomarcatori sono stati strumentali nella diagnosi dei pazienti, nella determinazione della tolleranza farmacogenetica ai composti farmaceutici (monitoraggio dei farmaci terapeutici), nella quantificazione della progressione della malattia e nell'identificazione degli indicatori prognostici in ogni paziente per la malattia renale allo stadio finale (in base al volume renale totale).

D'altra parte, i biomarcatori genotipici sono stati utilizzati per comprendere le tendenze di progressione della malattia e i fattori di rischio associati allo sviluppo della malattia renale allo stadio finale. La valutazione qualitativa dei biomarcatori genotipici e infiammatori (come il fattore di inibizione della migrazione dei macrofagi e MCP-1) può indicare il danno tubulare nella malattia policistica del rene e prevedere l'idoneità dei pazienti alla sostituzione del rene. A tal fine, un piccolo, sperimentazione clinica in corso sulla PKD (PKD Biomarkers Study) si concentra sulla creazione di un biorepository di biomarcatori urinari per la PKD. Il trial ha arruolato non solo pazienti con una storia di PKD ma anche quelli con una storia familiare di PKD insieme a controlli sani.

3. Nuovi biomarcatori di immuno-oncologia per personalizzare la terapia del cancro

Non è più un segreto che solo 12-14% delle domande di nuovi farmaci sono incontrate con successo con l'approvazione di commercializzazione da parte della USFDA. Eppure, almeno 2.000 terapie sono in sviluppo clinico solo per il trattamento dei tumori. Inoltre, le aziende hanno spostato l'attenzione del trattamento del cancro verso la medicina personalizzata o di precisione, dove le terapie sono somministrate solo a un gruppo target di individui che hanno una specifica mutazione o caratteristica immuno-oncologica. Questo ha migliorato l'uso delle immunoterapie e ha dato vita alla classe dei nuovi biomarcatori di immuno-oncologia. Questi marcatori immuno-oncologici (proteine mutanti e antigeni) sono utilizzati in piccoli studi in fase avanzata che testano principalmente immunoterapie con cellule T killer e helper. Recentemente, l'uso di biomarcatori immuno-oncologici con inibitori del checkpoint immunitario è stato ampliato per quantificare la loro maggiore efficacia e trovare candidati specifici per le immunoterapie.

Ultimamente, i biomarcatori genetici di diversi tipi di cancro sono stati utilizzato per valutare l'entità degli effetti avversi dopo la chemioterapia. Uno studio si è concentrato in particolare sulla chemioterapia indotta sindrome da cachessia e ha rivelato che ogni paziente sottoposto a chemioterapia ha una diversa secrezione proteica tumore-specifica che correlava con la prevalenza di cachessia e perdita di peso media per ogni tipo.

Moderare le dosi di chemioterapia e studiare le risposte fisiochimiche dei pazienti di concerto con i loro profili genetici individuali si sta mostrando come una strada promettente per ridurre la mortalità legata al cancro. I ricercatori stanno addirittura espandendo questo metodo nel cancro alla prostata per studiare i cambiamenti nel profilo genetico delle cellule cancerogene per creare terapie più sicure e mirate. Poiché il cancro o la cachessia-anoressia indotta dalla chemioterapia è una sindrome multifattoriale complessa, un approccio terapeutico combinatorio che utilizza una piccola molecola con l'immunoterapia, basato sul profilo genetico del tumore è in fase di valutazione preliminare in modelli di topi.

4. Identificazione di biomarcatori diagnostici e prognostici per la scoperta di farmaci per la fibrosi cistica

La fibrosi cistica è una rara malattia ereditaria che colpisce i polmoni e il pancreas, che è rimasta come una malattia con un bisogno medico insoddisfatto. Con le modifiche dell'USFDA Orphan Drug Act e la sua adozione massiccia nella R&S farmaceutica tradizionale negli ultimi anni, il destino dei pazienti con fibrosi cistica è cambiato e le loro speranze di trattamento sono diventate realtà. La malattia genetica che si verifica a causa di mutazioni nel gene CFTR si presenta con vari biomarcatori genetici, biochimici e fisiologici.

Diversi diagnostica e imaging sono stati identificati dei biomarcatori che permettono una diagnosi precoce e sono utilizzati per prevenire le sue manifestazioni pericolose per la vita con tassi di successo più elevati. Uno studio di validazione e qualificazione dei biomarcatori per la fibrosi cistica ha rivelato che la specificità dei biomarcatori deve essere valutata per dimostrare l'efficacia biologica delle nuove terapie, confermare il meccanismo d'azione e informare la selezione della dose. Il sito Mutazione G551D è usato come biomarcatore predittivo per valutare l'efficacia di Ivacaftor a livello clinico, mentre il cambiamento di FEV1 a 8 settimane è stato osservato come biomarcatore farmacologico che misura i cambiamenti dinamici del corpo a causa della somministrazione di Ivacaftor.

La concentrazione di cloruro di sudore, la differenza di potenziale nasale e la corrente intestinale sono stati rilevati come in vivo biomarcatori della fibrosi cistica utilizzati per la caratterizzazione della presentazione di un individuo di fibrosi cistica e la funzione genetica del gene CFTR. Inoltre, R117H, F508del CFTR e G551D CFTR gene profiling può chiarire la bioattività dose-dipendente di ivacaftor in pazienti che hanno queste mutazioni. Allo stesso modo, le infezioni da batteri patogeni come la meticillina resistente Stafilococco aureo, Pseudomonas aeruginosa, e Burkholderia cepacia e la densità batterica sono stati postulati come biomarcatori di infezione. Pertanto, questi biomarcatori sono stati utilizzati ampiamente in studi clinici randomizzati per valutare l'efficacia delle terapie di combinazione, come quella di tezacaftor + ivacaftor + elexacaftor.

5. Rilevare i biomarcatori cardiovascolari per rivalutare i trattamenti per la CVD

Le malattie cardiovascolari rimangono la principale causa di mortalità a livello globale. La situazione è complicata dal fallimento di terapie sperimentali come gli inibitori CETP -Torcetrapib e Dalcetrapib- che avrebbero dovuto prevenire/rallentare l'attività aterogena. CETP, una proteina plasmatica di trasferimento del colesterolo, media il trasferimento del colesterolo dal colesterolo delle lipoproteine ad alta densità (HDL) al colesterolo proaterogeno delle lipoproteine a bassissima densità (VLDL) e delle lipoproteine a bassa densità (LDL-C).

A differenza delle statine, che riducono efficacemente l'LDL-C senza influenzare il rischio cardiovascolare residuo, Gli inibitori CETP elevano l'HDL-C ma inaspettatamente aumentato la morbilità e la mortalità cardiovascolare in precedenti studi clinici, mettendo così in discussione gli effetti cardioprotettivi di alta HDL-C. Dalcetrapib è stato testato in pazienti con sindrome coronarica acuta aventi un polimorfismo omozigote rs1967309 del gene ADCY. Tuttavia, a differenza di evacetrapib, non poteva ridurre le LDL-C. Successivamente, il test genetico pre-inclusione è stato concluso per essere dannoso per una maggiore efficienza clinica a seguito di un'analisi post-hoc del suo studio controllato con placebo, in cui il numero di eventi cardiovascolari avversi principali ridotto di 39% nella popolazione omozigote.

Oltre a questi massicci fallimenti clinici, si presume che la spesa dell'industria in R&S si riduca negli anni a venire. Inoltre, maggiori ostacoli normativi e un processo decisionale dipendente dai dati rimarranno come sfide perenni. Pertanto, i biomarcatori molecolari con dati preclinici più forti sono giustificati per migliorare l'efficienza terapeutica e ottimizzare i costi di R&S.

The emerging technologies of genomica, proteomics, and metabolomics combined with physiological profiling and imaging modalities provide valuable insight. Furthermore, differential gene and protein expression in disease or following drug treatment would be more frequently available. Thus, personalized therapies are expected to dominate the therapeutic landscape in the years to come.

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