Pourquoi la thérapie par cellules CAR T représente-t-elle l'avenir du traitement du cancer ?

Le succès des CAR T-Cells a mis en évidence deux choses : la première, c'est que immunothérapie should be regarded as one of the essential treatment strategies for cancer, and two, although there are reports of adverse effects of CAR T therapy in certain patients during the 2016 les essais cliniques, the possibility of adverse events with it is much lower than that with other treatment methods, e.g. chemotherapy and radiation. In August 2017, Novartis made news with the USFDA approval of Kymriah, the first ever chimeric antigen receptor (CAR) T-cells therapy for B-cell acute lymphoblastic leukaemia (ALL). This therapy is meant for patients with refractory or relapsing leukaemia in the ages of 0 to 25 years. This development became significant because it sparked some big billion investments in immunotherapy recherche.

As is widely known, malignancies are usually removed from the human body using surgery, chemotherapy and radiation in a planned span of time, based on the patient’s age, immunity and metabolic status parameters. However, in more than 60% of cancer cases, even after the third line of treatment i.e. chemotherapy or radiation therapy, small masses of neoplasms remain inside, due to resistance to treatment processes, chemotherapeutic drugs, or locational attributes. These refractory cancer cells may grow in size and re-emerge again, as what is known as relapsing cancer and is most often non-treatable and risky. Gene-editing on T cells has shown a good positive outcome rate in Phase I to III clinical trials, up to the extent that now immunotherapy is considered as the ‘Fifth Pillar’ of treating malignancies.

Croyance dans le potentiel inné des cellules CAR T

L'intérêt de développer le système immunitaire de l'organisme et d'exploiter son potentiel pour combattre les cellules cancéreuses existe chez les immunologistes depuis les premières incidences de néoplasmes non spécifiés. Les premières études immunologiques existantes menées par des cliniciens et des pathologistes ont testé des stratégies de base d'ingénierie cellulaire sur des cellules bactériennes afin de les utiliser comme antigènes potentiels dans le corps humain. Un chirurgien, Le Dr William Coley a introduit des streptocoques en culture. dans les cellules cancéreuses des os d'un patient en 1893 qui a réduit la taille du cancer. Dans ce scénario, le génome bactérien déclenche le système immunitaire du patient pour qu'il détecte les cellules cancéreuses et diminue leur taille ou les tue par nécrose. Un autre immunologiste réputé en Israël, Zelig Eshhar, a été le premier à signaler l'expression réussie de CARs à la surface des cellules T en 1993.

Mais au cours des quinze années précédentes, les chercheurs en immunologie n'ont vu que des portes fermées, en proie à des restrictions financières et à un manque d'infrastructures. Avec des ressources minimales, le Dr Carl June, l'un des plus puissants immunologistes de l'université de Pennsylvanie, a poursuivi ses travaux sur le développement de cellules T génétiquement modifiées. Les progrès ont été lents, mais il a pu publier ses résultats sous forme d'études de cas jusqu'à ce qu'en 2010, Emily Whitehead, 5 ans, atteinte d'une LAL à cellules B, atterrisse à l'université de Pennsylvanie après avoir refusé de suivre un traitement palliatif pour sa leucémie irrépressible. Son inscription à un essai clinique CART-19 et la rémission de la LAL qui s'en est suivie ont été une victoire non seulement pour son cancer, mais aussi pour les immunologistes de l'université de Pennsylvanie. Outre les progrès réalisés dans le traitement des cellules souches, les thérapies cellulaires basées sur l'édition de gènes ont commencé à devenir le point central de la recherche sur le cancer.

Les unités de base du système d'immunité innée, les cellules T, sont modifiées par des récepteurs antigéniques chimériques (CAR), qui sont des structures recombinantes exprimées en surface et contenant le médicament d'immunothérapie. Les cellules T modifiées se développent dans l'organisme, détectent les cellules cancéreuses et les tuent. Les cellules T CAR, comme on les appelle familièrement, sont capables d'autoprolifération et d'auto-activation, chaque génération de cellules exprimant des molécules anticancéreuses hautement réactives. Il s'agit de fragments variables à chaîne unique qui prolifèrent immédiatement et s'organisent en fonction des différentes spécificités des antigènes tumoraux. Ils sont reliés par des récepteurs de surface cellulaire à des domaines de signalisation sur les cellules T matures qui contrôlent leur croissance et leurs spécificités de liaison au ligand.

L'administration d'une thérapie CAR T s'accompagne d'une liste d'indications préférentielles, régies par le taux de progression de la maladie et par les facteurs suivants le pré-conditionnement du patient. Comme pour les autres effets secondaires des traitements oncologiques, la thérapie par cellules T CAR est utilisée pour administrer Actembra pour le traitement du syndrome de libération des cytokines, qui survient comme effet secondaire après le traitement par Kymriah. Donc, pour résumer, à l'avenir, lorsque les patients seront traités pour une LAL à cellules B, il est probable qu'ils auront également besoin d'Actembra. Peut-être que les recherches futures sur la thérapie par cellules CAR T pourront être axées sur l'administration de médicaments combinés.

Pourquoi la thérapie CAR T est importante pour le cancer

T Cells expressing novel Chimeric Antigen Receptors are not new, but the breakthrough with 3 significant immunotherapy drug approvals has raised the promise for Biotech companies to test its efficacy in Melanomas, Lymphomas and Leukaemias. Academic researchers have even started evaluating CAR T Cells for solid tumours in the pancreas, intestines and liver. This is a remarkable extrapolation to consider, since every new gene therapy, using DNA editing, recombinant structures, protein expression or novel drug carrier undergoes a long haul of trials to get them approved for larger use.

Il n'est pas surprenant que près d'un siècle de recherche ait été consacré au cancer pour conclure que seuls quelques types de cancer spécifiques sont réellement traitables ou plus faciles à gérer. Ainsi, les résultats finaux de ces nouvelles thérapies font la différence, et la technologie des cellules T modifiées génétiquement pour combattre les cancers hématologiques est une grande avancée à considérer. La thérapie par cellules T CAR a brisé des barrières de longue date dans la recherche thérapeutique grâce à rapports récents de profils de sécurité acceptables that can be used to increase cancer survival rates. Even till a few months ago, research work was more focussed on cellular biomarqueurs, protein biomarkers or other agents that helped in diagnosing cancer as much as possible. But now scientists are exploring better ways to manage secondary lines of treatments for masses or lesions that have undergone radiation therapy or chemotherapy.

Cette percée, en soi, a donné un grand élan à la recherche sur le cancer et a incité des entreprises comme Juno Therapeutics, Gilead, Becton Dickinson, Innate Pharma et Fierce Biotech à investir dans les immunothérapies. L'annonce faite par Gilead en octobre au sujet de l'acquisition de Kite Pharma pour un montant de $11,9 milliards d'euros. et le approbation ultérieure de Yescarta par la FDA pour le lymphome réfractaire à grandes cellules B chez l'adulte est une grande indication de ce changement massif.

Les cellules CAR T ont ouvert la porte à davantage de médicaments

Après l'approbation par la FDA du Tisagenlecleucel (Kymriah) de Novartis cette année, d'autres autorisations de médicaments d'immunothérapie ont suivi. L'une des plus importantes étant Yescarta (nom générique - Axicabtagene ciloleucel) pour le traitement du lymphome à grandes cellules B récidivant ou réfractaire chez les patients ayant subi au moins deux lignes de traitement oncologique antérieur. D'autres tests de Yescarta pour les cancers systémiques ainsi que d'autres lymphomes à cellules B sont en cours, y compris le lymphome à cellules B de haut grade et le lymphome primaire médiastinal à grandes cellules B.

L'autre médicament qui a reçu l'approbation de la FDA est Actemra (nom générique : Tocilizumab) qui est utilisé pour atténuer les effets secondaires possibles de la réception de médicaments immunothérapeutiques et de l'activation induite des cellules T. Ces développements soulignent également le fait que lorsque les patients doivent être traités avec des cellules CAR-T, ils doivent dans certains cas subir une chimiothérapie conditionnelle qui prend en charge la résistance à la chimiothérapie.

Jusqu'à maintenant, 89 essais cliniques have been conducted in various countries, with China leading the way (66 CAR T clinical trials) and European Biotechnologie labs fast catching up (14 CAR T Clinical trials). Every day, new data from studies on investigating CAR T-cells for stomach cancers, liver cancers, solid tumours in ovaries are being published. However, the toxicity indications and long-term costs of developing the therapy remain tough challenges to overcome. The toxicity studies have been reported in a few patients who enrolled for Phase I & II trials, but the infrastructure to manage clinical emergencies arising in patients receiving T Cell therapy have to improve.

Les cellules CAR T affichent des taux de réponse élevés dans les LNH récidivants et réfractaires #TcellRx #sehhseth17 #lymsm pic.twitter.com/BggEv4T5wS

- Miguel Perales M.D. (@DrMiguelPerales) 25 octobre 2017

Des essais cliniques visant à tester les ratios de toxicité des cellules CAR T sont en cours depuis 2015, principalement à des stades d'investigation et d'observation, car les oncologues affirment que la compréhension de la composante toxicité de la thérapie par cellules T est un processus de longue haleine. Ce qu'il est important de noter ici , CRISPR Des fragments de gènes édités sont utilisés pour la réingénierie des cellules T et ces fragments ne présentent aucun dommage ou effet de surstimulation dans les phases initiales de croissance. Mais l'expression de molécules immunitaires comme les interleukines et les cytokines, même si elle est considérée comme non sollicitée, ne vaut pas la peine d'être arrêtée. Les interleukines et les cytokines sont les substances chimiques naturellement exprimées par les cellules T.

Un autre domaine clé de la recherche sur les cellules T CAR est l'étude de leurs étapes de maturation afin de déterminer le stade correct de leur interaction avec les antigènes spécifiques des tumeurs. Dans le cas des lymphomes à cellules B, les scientifiques tentent d'identifier des stratégies de ciblage encore meilleures, afin que la vie des cellules B saines soit le moins compromise possible. Il reste encore beaucoup à faire sur les cellules CAR T pour vérifier si d'autres thérapies ciblées comme le Gleevec (Imatinib), l'Herceptin (Trastuzumab) ou l'Actembra (Tocilizumab) peuvent être combinées pour obtenir des médicaments antitumoraux plus efficaces.

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