COVID-19 : Recherche en cours sur les coronavirus et développement de vaccins

Freelance rédacteur médical and researcher for Kolabtree, Mahasweta Pal, writes about the organizations leading COVID-19 recherche sur les coronavirus et le développement de vaccins, y compris les entreprises pharmaceutiques et les collaborations entre le monde universitaire et l'industrie.

The Director of the National Institute of Allergy and Infectious Diseases, Dr. Anthony Fauci, currently leading the United States’ coronavirus response team, a déclaré que le COVID-19 ne sera pas limité à l'épidémie actuelle et a laissé entendre que le virus pouvait devenir un problème saisonnier potentiel. Dans son discours à la presse à la Maison Blanche la semaine dernière, il a accordé une grande importance au développement d'un vaccin et, si possible, de nouveaux médicaments pour traiter les cas modérément graves de la maladie. Cette semaine, le nombre de décès neared 50,000 globally with Italy, Spain, and the United States recording 27000+ deaths. Needless to say, the need for more robust soins de santé R&D has never been higher. The murkiness in the current situation is multifactorial, as the importation of drugs from other countries including China was halted and the availability of ventilators diminishes.

Au milieu des fermetures ou des arrêts industriels pour enrayer la contagion, la communauté universitaire et les chercheurs du secteur de la santé ont rassemblé les ressources disponibles pour répondre à la demande sans cesse croissante de vaccins, de médicaments, de kits de diagnostic, d'équipements de protection individuelle et d'autres besoins de lutte contre l'épidémie. J'énumère ici certains des développements clés qui ont eu lieu au cours des derniers mois pour contrer la pandémie de COVID-19.

Recherche sur le COVID-19 : Biologie moléculaire et pathogénie

Since the upbeat chatter about the coronavirus emerged in December last year, the novel coronavirus (SARS-CoV-2) has been the epicenter of scientific recherche whilst wreaking havoc in more than 190 countries. Its origin was speculated to be des chauves-souris et plus récemment, d'une espèce rare de mammifère appelés pangolins en Chine. L'agent pathogène responsable du COVID-19 est le septième coronavirus ayant infecté l'homme, après HCoV-OC43, HCoV-229ELes quatre premiers sont associés à une détresse/infection respiratoire légère, tandis que les deux derniers ont provoqué des épidémies en Europe. Asie du Moyen-Orient et l'Asie, l'Europe, L'Amérique du Nord et du Sud en au cours des dernières décennies, respectivement. Caractérisé par une structure d'ARN enveloppée, positive et monocaténaire similaire à celle de tous les coronavirus infectant l'homme, le SARS-CoV-2 partage un cycle de vie presque similaire à celui du SARS-CoV en utilisant le récepteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine-2 (ACE2) pour pénétrer dans les cellules humaines.

Le site cycle de vie du SRAS-CoV-2 commence lorsque la protéine S est adjacente au récepteur ACE2 de la cellule hôte. Cette protéine S (spike-like) enveloppée représente la caractéristique la plus alarmante du virus, déterminante pour sa pathogénicité. La protéine S est composée de 2 domaines S1 et S2 qui permettent au corps viral de se lier au récepteur ACE2 et de fusionner avec la membrane cellulaire. Cette protéine S est densément glycosylé et présente une affinité 10 à 20 fois plus élevée pour le récepteur de l'ACE2 que le SARS-CoV. La fusion cellule-membrane entre le récepteur ACE2 de la cellule hôte et la protéine S implique d'importants réarrangements structurels pour établir une conformation stable post-fusion, qui est suivie par la réplication de l'ARN viral, la transcription et la création d'un génome riche en protéines virales. Les protéines virales permettent ensuite la transmission des virions à travers les vésicules du complexe réticulum endoplasmique-Golgi (ERGIC).

Le mécanisme de transmission du SRAS-COV-2 met ainsi en évidence le groupe à haut risque composé principalement de les patients atteints de maladies cardiovasculaires sur les inhibiteurs de l'ECA2 et les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine (ARA), car ces médicaments favorisent la création d'un grand nombre de récepteurs de l'ECA2 dans les cadres circulatoires. Une autre information importante est que la protéine S est utilisée comme cible pour des vaccins, des anticorps, des anticorps monoclonaux et des traitements pharmaceutiques potentiels. Les recherches en cours visent à répondre à des questions clés concernant la variété des souches pathogènes du SRAS-COV-2, ses similitudes génétiques avec d'autres virus monocaténaires enveloppés, et les capacités de mutation de ses domaines de liaison aux récepteurs.

Essais précliniques et cliniques des médicaments reproposés

Actuellement, les travailleurs de la santé utilisent des médicaments antipaludéens cruciaux tels que l'hydroxychloroquine et la chloroquine pour traiter les cas de COVID-19 légers à modérés. Cependant, les groupes de travail sur la pandémie ont quelques raisons de se réjouir car Gilead Sciences et Roche mènent des essais de phase III sur des traitements anti-SARS-CoV-2 avec des anti-VIH, des anti-paludéens et contre la pathogenèse du SRAS-Cov-2.

1. Gilead Sciences

Gilead Sciences, une société disposant d'un vaste portefeuille de thérapies antivirales, a communiqué les premières données sur Remdesivir, qui n'avait pas montré d'efficacité contre Ebola auparavant, mais qui a été utilisé pour le traitement de la maladie. a montré une activité prometteuse contre le SRAS-Cov-2. Actuellement, 5 essais dans l'Union européenne testent l'innocuité et l'activité antivirale du rémdesivir, en dehors de l'essai SOLIDARITY 4-treatment mené par l'Organisation mondiale de la santé (ISRCTN83971151). Les principaux critères d'évaluation de l'essai SOLIDARITY sont la réduction de l'incidence de la maladie de Creutzfeldt-Jakob sur la santé publique. nécessité d'une ventilation dans les cas graves et prévention de la mortalité.

Trois des projets auto-sponsorisés de Gilead les essais cliniques sur le Remdesivir sont en cours dans plusieurs pays européens, tandis que les Procès de découverte en France a testé 4 combinaisons de traitement basées sur la norme de soins par rapport au remdesivir, au lopinavir/ritonavir, à l'hydroxychloroquine et au lopinavir/ritonavir (inhibiteurs de protéase anti-VIH) et à l'interféron-β. Ce site procès a rapporté le activité supérieure de HCQ+LOP/RIT sur une période de 28 jours. Les premiers résultats prometteurs de l'activité de Remdesivir ont conduit à des tests plus étendus de la part de la Commission européenne. gouvernement des États-Unis (2 essais multicentriques) dont les principaux résultats sont suivis sur une période préliminaire de 15 jours depuis le 20 mars 2020. L'essai COVID-Tox de Gilead se concentre sur les effets du Remdeisvir sur la réduction du taux d'infection par le VIH. insuffisance rénale et insuffisance cardiaque-... les décès induits par la maladie.

2. Roche

Roche a lancé des essais en Italie et en France, où les taux d'infection ont fait un bond en mars. Les investigateurs misent sur le Tocilizumab, un traitement approuvé pour la polyarthrite rhumatoïde et le syndrome de réponse aux cytokines (SRC) depuis le début des années 1990. Lancet a rapporté que des patients sévères de COVID-19 ont développé des SRC après l'hospitalisation, ce qui peut conduire à la mortalité. Le tocilizumab est également sous procès avec le Favipiravir, un nouveau un médicament anti-grippe qui a montré une efficacité raisonnable sur les essais cliniques conducted in China.

3. AbbVie

Les agents anti-VIH d'AbbVie, à savoir le Lopinavir et le Ritonavir, ont fait l'objet d'un débat entre scientifiques quant à leur efficacité. Alors qu'un Une étude sur un petit échantillon en Chine n'a pas réussi à montrer L'efficacité de cette combinaison d'inhibiteurs de l'ARN et de la protéase contre le SRAS-CoV-2 est bien établie contre les souches précédentes de coronavirus, à savoir le MERS-CoV et le SRAS-CoV. Par la suite, l'Organisation mondiale de la santé a annoncé le lancement de l'essai SOLIDARITYDans le cadre de cette étude, le Remdesivir de Gilead, l'hydroxychloroquine et la chloroquine, le Lopinavir/Ritonavir et l'interféron-β seront testés sur une cohorte mondiale comprenant le Canada, la France, l'Espagne, la Norvège, la Russie et la Suisse. Auparavant, l'association prometteuse Lopinavir/Ritonavir a été testée de manière agressive en Chine, en Corée du Sud et à Hong Kong en association avec la Ribavirine, l'interféron-β et un Genvoya", un médicament anti-VIH combiné à dose fixe. Genvoya est un cocktail contenant du cobicistat, de l'elvitegravir, de l'emtricitabine et du ténofovir, qui a été testé en association avec le Ritonavir afin d'observer si un traitement sans oxygénation supplémentaire et sans admission en soins intensifs était possible, la pénurie de ventilateurs et d'unités de soins intensifs ayant atteint des niveaux sans précédent. Ascletis Pharma, la société chinoise qui a fabriqué Genvoya rapporté le mois dernier que dans cet essai de phase IV comprenant 11 patients COVID-19, 10 d'entre eux sont sortis de l'hôpital avec des symptômes modérément contrôlés et considérés comme exempts de maladie sur une période de 30 jours.

4. Sanofi et Regeneron

Sanofi et Regeneron mènent une enquête Essai de phase II/III le recrutement de patients sévèrement infectés par le COVID-19 pour tester le Sarilumab, un inhibiteur des récepteurs de l'interleukine-6 qui a montré des réponses anti-inflammatoires au COVID-19 sévère. L'essai est en cours en Italie, en Espagne, en Allemagne, en France, au Canada, en Russie et aux États-Unis, pays qui ont été massivement touchés par la pandémie. Le sarilumab devrait montrer son efficacité dans l'amélioration du syndrome de détresse respiratoire sévère et des complications vitales associées. L'essai vise à déterminer si une dose intraveineuse peut prévenir les décès, réduire la charge virale, la fièvre et contrôler le besoin d'oxygénation dans les cas graves de la maladie sur une période de 15 jours. D'autres essais menés par le Université de Californie Davis et le Université de Chicago mènent des essais pour vérifier si le sarilumab associé au Remdesivir est efficace pour prévenir le besoin de ventilation dans les cas graves de COVID-19 et pour vérifier l'efficacité de différentes doses de sarilumab, respectivement.

5. CDC

Le CDC a déclaré qu'à ce jour, l'hydroxychloroquine et la chloroquine, qui sont des produits approuvés utilisés pour traiter le paludisme et certaines maladies inflammatoires, ont pu montrer une forte activité anti-SARS-CoV-2 dans une étude de l'OMS. Cohorte chinoiseL'association de l'azithromycine et de l'acétaminophène permet de traiter les cas légers à modérés dans presque tous les pays touchés par la pandémie. En outre, divers traitements approuvés, notamment les corticostéroïdes et les anti-inflammatoires non stéroïdiens, sont répertorié pour avoir des potentiels cliniques significatifs contre le SRAS-CoV-2 tels que méthylprednisolone selon la liste de l'OMS des médicaments non homologués. les traitements à l'essai. Un essai en Belgique étudie l'activité du sargramostim (un médicament immunomodulateur) pour améliorer l'oxygénation et les résultats chez les COVID-19 compliqués d'une insuffisance respiratoire hypoxique aiguë.

De nouveaux traitements pour le COVID-19

At least 50 biopharma companies have grabbed a spot in the développement de médicaments and discovery landscape including Takeda, Eli Lilly, and Regeneron. The pandemic has spurred a bandwagon of key collaborations in North America, Europe, and Asia, which range from viral gene manipulation, B-cell therapies, viral-neutralizing antibody platforms, and also led to amendments in existing collaborations to accommodate new vaccine/treatment discovery.

(a) Eli Lilly

Eli Lily s'est associé à la société canadienne AbCellera. pour développer des traitements par anticorps à partir d'échantillons de sang de survivants du Covid-19. AbCellera a identifié plus de 500 anticorps développés dans l'organisme d'un patient après une exposition au SRAS-CoV-2, qu'elle explore actuellement pour produire des médicaments fonctionnels à base d'anticorps. La rapidité et la précision du processus de dépistage des anticorps restent la clé du succès de ces efforts.

(b) Regeneron

Regeneron a étendu sa collaboration avec la Biomedical Advanced Research and Development Authority (BARDA) du Department of Health and Human Services, dans le but de découvrir des anticorps monoclonaux basés sur sa plateforme de découverte d'AcM VelocImmune, qui fait partie de la technologie VelociSuite de l'entreprise, laquelle avait déjà été utilisée pour développer des traitements anti-Ebola et anti-MERS-CoV. La plate-forme technologique de Regeneron est prometteuse car elle a permis de réduire les délais de développement de plusieurs années à quelques mois et d'améliorer remarquablement les processus de fabrication à l'échelle préclinique et clinique. Les scientifiques de la société de biotechnologie ont déjà isolé un grand nombre de séquences génétiques qu'ils comptent utiliser pour développer la banque d'anticorps monoclonaux.

(c) Takeda

Takeda étudie les possibilités d'utiliser les convalescents. les thérapies à base de plasma by evaluating infected patients as was traditionally practiced during the Spanish Flu epidemic in 1918. Takeda is placing its bet on hyper-immunoglobins which have shown aggressive, effective responses against severe acute viral respiratory infections and would not pose manufacturing or patent-related challenges. The anti-SARS-CoV-2 polyclonal hyperimmune globulin (H-IG) concentrates the pathogen-specific antibodies from the patient-derived plasma and then be transferred to another infected patient such that it initiates immune reactions in the new patient. In the US, survivors ont déjà commencé à donner du plasma sanguin à ceux qui luttent contre les symptômes. Récemment, l'USFDA a publié un nouveau document d'orientation concernant l'obtention de plasma frais convalescent de patients atteints de COVID-19 pour une utilisation d'urgence tout en précisant qu'il ne s'agit pas encore d'un traitement approuvé.

(d) Amgen

Amgen a hâte de découvrir et de développer des produits entièrement humains. anticorps neutralisants ciblant le SRAS-CoV-2 qui peuvent traiter ou stimuler l'immunité pour le COVID-19. La major du médicament, en collaboration avec Adaptive Biotechnologies- une in vitro-diagnostics company- is keen to utilize gene sequence data from COVID-19 patients and apply its globally renowned antibody engineering and manufacturing capabilities to provide novel treatments against SARS-CoV-2. The collaboration is based on the specialized expertise of Amgen’s subsidiary based in Iceland, deCODE Genetics which would provide données à grande échelle du test COVID-19 et a identifié les survivants qui ont développé des anticorps contre le SRAS-CoV-2.

Développement du vaccin COVID-19

À l'instar du paysage du développement de médicaments pour le COVID-19, diverses entreprises ont commencé des tests précliniques pour développer des vaccins préventifs ou thérapeutiques. Les avancées portent principalement sur les vaccins à ARNm, suivis des vaccins combinés, des vaccins génétiques et des vaccins contre la pneumonie issus de la réingénierie. Voici quelques-uns des efforts notables en matière de recherche et de développement de vaccins contre les nouveaux coronavirus :

(a) Dans la course effrénée au développement de la les vaccinations contre le SRAS-COV-2Johnson and Johnson travaille sur des vaccins basés sur un vecteur adénovirus (vecteur Ad26), qui ont fait l'objet de tests précliniques et entreront dans les essais de phase I en septembre après avoir sélectionné des constructions stables du vaccin. La société se concentre sur le vecteur Adenovirus 26 car il s'agit d'un vecteur viral non répliqué, absent des génomes humains et capable de déclencher la production d'anticorps neutralisants. La société a l'intention de commencer à utiliser le vaccin dans le cadre de la clause réglementaire "Emergency Use Application", a déclaré Paul Stoffels, directeur scientifique de J&J.

De même, au Royaume-Uni, le Vaccin ChAdOx1 nCoV-19 basé sur un vecteur vaccinal adénovirus (ChAdOx1) mis au point à l'Institut Jenner d'Oxford, va commencer les tests cliniques sur des patients avec ou sans pathologies préexistantes. Le vaccin contient la séquence génétique de la protéine S dans la construction ChAdOx1 et devrait déclencher des réponses immunitaires adaptatives chez les patients sensibles. Il s'inspire de ceux développés précédemment pour le syndrome respiratoire du Moyen-Orient (MERS).

(b) Des progrès significatifs ont été signalés en avril 2020 en ce qui concerne la École de médecine de l'Université de Pittsburgh concernant un candidat-vaccin qui a commencé à développer des anticorps in humanized mice models. The potential vaccine is a recombinant protein targeting the S protein delivered by microneedle arrays, which showed remarkable immunogenicity evident after a 14-day period. This research established the long-term immunogenicity of recombinant SARS-CoV-S1 and rSARSCoV-S1fRS09 immunogens. The recherche ont également souligné l'efficacité de l'immunisation par réseaux de micro-aiguilles au lieu des traditionnelles injections intramusculaires ou sous-cutanées. En particulier, les réseaux de micro-aiguilles délivrent les composants du vaccin dans un espace 3D défini du micro-environnement cutané, ce qui permet d'obtenir des concentrations très élevées de vaccin avec une dose relativement faible d'antigène.

(c) Le Institut national des allergies et des maladies infectieuses (INAMI) a a commencé un essai de phase I testant mRNA-1273, un vaccin à ARNm co-développé avec Moderna Therapeutics. Les vaccins à ARNm sont considérés comme des alternatives très puissantes, rapidement productibles, rentables et plus sûres que les vaccins vivants atténués traditionnels. Les vaccins viraux à ARNm sont limités par leur livraison aux cellules infectées. Cependant, l'ARNm-1273 a été conçu pour être délivré par dispersion de nanoparticules lipidiques afin d'inhiber la fusion de la membrane cellulaire entre la protéine S et les récepteurs ACE2 de la cellule hôte. Cet essai ouvert de phase I recrute des adultes en bonne santé ne présentant aucune condition préexistante.

(d) Pfizer et BioNTechBioNTech, une société allemande spécialisée dans le développement de traitements à base d'ARNm, travaille à la mise au point d'un vaccin potentiel à base d'ARNm contre le coronavirus. Le candidat vaccin, BNT162, vise à prévenir le COVID-19 chez les patients en ciblant l'agent pathogène à l'aide de l'un des quatre formats d'ARNm développés par BioNTech, à savoir l'ARNm contenant de l'uridine, les modifications nucléosidiques et l'ARNm auto-amplifié, qui ont pour objectif final d'augmenter l'immunogénicité dans l'organisme. Les sociétés se préparent à lancer les essais cliniques avec le vaccin en avril 2020.

(e) Un autre la collaboration entre l'université et l'industrie le site L'école de médecine Duke-NUS, basée à Singapour et La société américaine Arcturus Therapeutics se concentre sur le développement de vaccins ARNm anti-SARS-CoV-2 basés sur sa plateforme propriétaire combinant un ARN auto-réplicatif avec une livraison non-virale de nanoparticules pour initier la production de protéines thérapeutiques à l'intérieur du corps humain. Des tests préliminaires ont montré que ce vaccin thérapeutique à base d'ARN auto-réplicatif déclenche une immunité rapide et prolongée contre les agents pathogènes infectieux, ce qui sera étudié pour COVID-19.

(f) Le L'Organisation mondiale de la santé signale que Plus de 40 candidats vaccins contre le SRAS-COV-2 sont en cours de développement et d'essais précliniques, y compris des vaccins à ADN basés sur des vecteurs viraux non répliqués, des vaccins à ADN plasmidique, des peptides recombinants, des vaccins viraux inactivés, des particules de type viral, des protéines de liaison aux récepteurs et des vaccins vivants atténués qui font l'objet de recherches dans divers établissements universitaires du monde entier.

Les experts du secteur de la recherche médicale et des soins de santé prévoient que les premiers vaccins candidats seront disponibles pour une application clinique au plus tôt en janvier 2021. En ce qui concerne les besoins en équipements de protection individuelle, l'augmentation de la demande a entraîné le développement et la distribution de masques de protection et de blouses d'hôpital par le groupe de vêtements "Ralph Lauren" et la marque de chaussures américaine "Under Armour".

On the other hand, the pandemic’s dire consequences have led the European Commission to consider postponing the implementation of the new EU MDR by a year. The MDR was to take effect on May 26, which may be practically challenging considering the current burden on the healthcare facilities and dispositif médical companies. Stella Kyriakides, Commissioner for Health and Food Safety, said in a statement: “Our priority is to support Member States to address the coronavirus crisis and protect public health as powerfully as possible – by all means necessary. Any potential market disruptions regarding the availability of safe and essential medical devices must and will be avoided.” The proposal also notes the complexity of MDR, adding that “it is very likely that the Member States, health institutions, economic operators and other relevant parties will not be in a position to ensure the proper implementation and application of that Regulation from 26 May 2020 as it provides for.”

Entre-temps, l'USFDA a approuvé le premier test sérologique développé par une entreprise de Caroline du Nord dans le cadre de la politique d'autorisation d'utilisation d'urgence. Le test peut détecter les anticorps SARS-COV-2, l'immunoglobuline M (IgM) et l'immunoglobuline G (IgG) qui sont générés dans le cadre de la réponse immunitaire humaine au virus. Bien que la FDA recommande que les résultats des tests sérologiques ne soient pas considérés comme la seule base pour diagnostiquer ou exclure une infection à coronavirus, le test peut aider à détecter le nombre de personnes qui ont eu le SRAS-COV-2, même si elles n'ont pas présenté de symptômes. Diverses entreprises attendent l'autorisation de l'organisme de réglementation pour leurs tests de diagnostic potentiels du COVID-19, alors que les preuves de leur demande sans précédent se font jour.

L'auteur souhaite rendre hommage aux professionnels de la santé qui travaillent en première ligne de la pandémie. Elle remercie également le Dr Paramita Mukherjee Ghosh pour son aide dans les recherches et pour les informations qu'elle a fournies sur le terrain.  

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