5 Applications des biomarqueurs dans la découverte et le développement de médicaments

Mahasweta Pal, rédacteur médical indépendant on Kolabtree, describes novel applications of biomarqueurs in advancing drug discovery and development. 

Développement de médicaments recherche drives the biopharma industry outlook. A milestone for drug discovery was the establishment of the Precision Medicine initiative by the USFDA, which shaped the industry’s transformation. This regulation not only formalizes the qualification of biomarqueurs mais favorise également l'efficacité des essais cliniques en s'appliquant à l'évaluation de l'inclusion/exclusion des patients et à la détermination des réponses biologiques des patients après administration thérapeutique. En outre, la analytique validation and qualification of biomarkers also link their usability in determining the primary and secondary endpoints of les essais cliniques. Ainsi, les biomarqueurs deviennent omniprésents dans la découverte, le développement et la validation des médicaments et des nouvelles thérapies.

Un changement important observé récemment est le passage de médicaments pour des morbidités touchant des millions de personnes à des médicaments orphelins (qui traitent des maladies touchant de très petites populations de patients). Dans le même temps, l'amélioration de la sécurité et de l'efficacité des médicaments reste au cœur des cycles de développement clinique, alors que la concurrence entre les premiers stades de la commercialisation s'intensifie. Les fabricants de capteurs biomédicaux ont également pris le train en marche, car les technologies de microréseau et de nanodétection jouent un rôle crucial dans l'application clinique et la quantification de biomarqueurs tels que les petites molécules, les électrolytes (Xsensio est un bon exemple), et les métabolites. Voici donc quelques exemples actuels d'applications de biomarqueurs qui illustrent leur efficacité dans le développement clinique de produits pharmaceutiques et de nouveaux produits thérapeutiques.

Applications actuelles des biomarqueurs

1. Le développement d'agents thérapeutiques pour la maladie d'Alzheimer

La maladie d'Alzheimer reste une maladie incurable, avec plusieurs échecs de développement de médicaments à son actif. Alors que le développement clinique de des médicaments pour réduire sa morbidité et de s'attaquer à ses symptômes est en cours, les biomarqueurs ont permis une une meilleure compréhension des diverses manifestations de la MA, de ses différents types, de ses mécanismes évolutifs, et de cibler efficacement les besoins des patients. tau et l'amyloïde. A cet effet, même le L'USFDA a publié des directives sur le rôle des biomarqueurs dans la mise en scène de la maladie, y compris la MA prodromique. De plus, un cadre de recherche a été établi pour accroître l'efficacité du diagnostic de la MA sur la base des biomarqueurs d'amyloïde, de tau et de neurodégénération introduits par le National Institute on Aging (NIA) et l'Alzheimer's Association.

À partir de 2019, dans le cadre du développement clinique en cours de l' La maladie d'AlzheimerLes biomarqueurs suivants ont été utilisés : amyloïde et tau dans le liquide céphalorachidien (27 essais cliniques), TEP au fluorodésoxyglucose (1 essai), imagerie par résonance magnétique volumétrique (10 essais) ou TEP à l'amyloïde (10 essais). La TEP à l'amyloïde et l'amyloïde du LCR étaient les biomarqueurs les plus couramment utilisés pour le stade de la maladie et l'inclusion des patients.

2. Prévision de l'évolution de la maladie dans la polykystose rénale

Les maladies urinaires présentent divers niveaux et types de toxicité, notamment les maladies rénales. Pour réduire le nombre de cytotoxicités dues aux médicaments ou aux nouvelles thérapies, les conceptions des essais cliniques intègrent des critères d'inclusion basés sur les caractéristiques de base et les biomarqueurs spécifiques à la maladie. Auparavant, les cas de toxicité dans les essais cliniques atteignaient 43%, tandis que le nombre de cas dans les études précliniques allait jusqu'à 71%.

Une récente étude incluant 104 patients atteints de PKD autosomique dominante a utilisé les marqueurs de dommages inflammatoires, glomérulaires et tubulaires suivants pour séparer les patients : albumine, IgG, kidney injury molecule-1 (KIM-1), N-acétyl-β-d-glucosaminidase (NAG), β2 microglobuline (β2MG), heart-type fatty acid-binding protein (HFABP), macrophage migration inhibitory factor (MIF), la lipocaline associée à la gélatinase des neutrophiles (NGAL) et la protéine chimiotactique monocytaire 1 (MCP-1), le taux de filtration glomérulaire mesuré (mGFR) et le volume rénal total ajusté à la taille (htTKV). Ces biomarqueurs ont permis de diagnostiquer les patients, de déterminer la tolérance pharmacogénétique aux composés pharmaceutiques (surveillance thérapeutique des médicaments), de quantifier la progression de la maladie et d'identifier les indicateurs pronostiques de l'insuffisance rénale terminale chez chaque patient (sur la base du volume rénal total).

D'autre part, les biomarqueurs génotypiques ont été utilisés pour comprendre les tendances de la progression de la maladie et les facteurs de risque associés au développement de l'insuffisance rénale terminale. L'évaluation qualitative des biomarqueurs génotypiques et inflammatoires (tels que le facteur d'inhibition de la migration des macrophages et le MCP-1) peut indiquer les lésions tubulaires dans la polykystose rénale et prédire l'éligibilité des patients à une transplantation rénale. À cet effet, une petite, essai clinique en cours sur la PKD (PKD Biomarkers Study) se concentre sur la création d'un dépôt biologique de biomarqueurs urinaires pour la PKD. L'essai a recruté non seulement des patients ayant des antécédents de PKD mais aussi des personnes ayant des antécédents familiaux de PKD ainsi que des témoins sains.

3. Nouveaux biomarqueurs immuno-oncologiques pour la personnalisation des thérapies contre le cancer

Ce n'est plus un secret que seuls 12-14% des demandes de nouveaux médicaments ont obtenu l'autorisation de mise sur le marché de l'USFDA. Pourtant, au moins 2 000 thérapies sont en cours de développement clinique uniquement pour le traitement des cancers. De plus, les entreprises ont réorienté le traitement du cancer vers la médecine personnalisée ou de précision, dans laquelle les thérapies sont administrées uniquement à un groupe cible d'individus présentant une mutation ou une caractéristique immuno-oncologique spécifique. Cette évolution a améliorer l'utilisation des immunothérapies et a donné naissance à la classe des nouveaux biomarqueurs d'immuno-oncologie. Ces marqueurs d'immuno-oncologie (protéines mutantes et antigènes) sont utilisés dans de petits essais de stade avancé qui testent principalement immunothérapies par cellules T tueuses et auxiliaires. Récemment, l'utilisation de biomarqueurs immuno-oncologiques avec les inhibiteurs de points de contrôle immunitaires a été étendue pour quantifier leur efficacité accrue et trouver des candidats spécifiques à une cible pour les immunothérapies.

Récemment, les biomarqueurs génétiques de différents types de cancer ont été utilisé pour évaluer l'ampleur des effets indésirables après une chimiothérapie. Une étude s'est particulièrement intéressée aux effets indésirables induits par la chimiothérapie. syndrome de cachexie et a révélé que chaque patient soumis à une chimiothérapie a une sécrétion de protéines spécifiques à la tumeur différente qui est en corrélation avec la prévalence de la cachexie et la perte de poids moyenne pour chaque type.

La modération des doses de chimiothérapie et l'étude des réponses physico-chimiques des patients, de concert avec leur profil génétique individuel, s'avèrent être une voie prometteuse pour réduire la mortalité liée au cancer. Les chercheurs étendent même cette méthode au cancer de la prostate pour étudier les modifications du profil génétique des cellules cancérigènes afin de créer des thérapies plus sûres et ciblées. Étant donné que la cachexie-anorexie induite par le cancer ou la chimiothérapie est un syndrome multifactoriel complexe, une approche de traitement combinatoire utilisant une petite molécule avec l'immunothérapie, basée sur le profilage génétique de la tumeur. est en cours d'évaluation préliminaire dans des modèles de souris.

4. Identification de biomarqueurs de diagnostic et de pronostic pour la découverte de médicaments contre la mucoviscidose

La mucoviscidose est une maladie héréditaire rare affectant les poumons et le pancréas, qui restait une maladie aux besoins médicaux non satisfaits. Avec les modifications apportées à la loi sur les médicaments orphelins de l'USFDA et son adoption massive dans la R&D pharmaceutique courante au cours des dernières années, le sort des patients atteints de mucoviscidose a changé et leurs espoirs de traitement sont devenus réalité. Cette maladie génétique due à des mutations du gène CFTR présente divers biomarqueurs génétiques, biochimiques et physiologiques.

Plusieurs diagnostic et imagerie On a identifié des biomarqueurs qui permettent un diagnostic plus précoce de la maladie et sont utilisés pour prévenir ses manifestations potentiellement mortelles avec des taux de réussite plus élevés. Une étude de validation et de qualification des biomarqueurs pour la mucoviscidose a révélé que la spécificité des biomarqueurs doit être évaluée pour démontrer l'efficacité biologique des nouvelles thérapies, confirmer le mécanisme d'action et informer la sélection des doses. Le site Mutation G551D est utilisé comme biomarqueur prédictif pour évaluer cliniquement l'efficacité de l'Ivacaftor, tandis que la variation du VEMS sur 8 semaines a été remarquée comme biomarqueur pharmacologique mesurant les changements dynamiques de l'organisme dus à l'administration de l'Ivacaftor.

La concentration de chlorure dans la sueur, la différence de potentiel nasale et le courant intestinal ont été détectés en tant que in vivo biomarqueurs de la mucoviscidose utilisés pour caractériser la présentation de la mucoviscidose d'un individu et la fonction génétique du gène CFTR. En outre, le profilage des gènes CFTR R117H, F508del et G551D peut élucider la bioactivité dose-dépendante de l'ivacaftor chez les patients présentant ces mutations. De même, les infections par des bactéries pathogènes comme les bactéries résistantes à la méthicilline Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosaet Burkholderia cepacia et la densité bactérienne ont été postulés comme biomarqueurs de l'infection. Par conséquent, ces biomarqueurs ont été largement utilisés dans les essais cliniques randomisés pour évaluer l'efficacité des thérapies combinées, telles que celle du tezacaftor + ivacaftor + elexacaftor.

5. Détecter les biomarqueurs cardiovasculaires pour réévaluer les traitements contre les MCV

Les maladies cardiovasculaires restent la principale cause de mortalité dans le monde. La situation est compliquée par l'échec de thérapies expérimentales telles que les inhibiteurs de la CETP - le Torcetrapib et le Dalcetrapib - qui étaient censés prévenir/ralentir l'activité athérogène. La CETP, une protéine plasmatique de transfert des esters de cholestérol, assure la médiation du transfert des esters de cholestérol du cholestérol des lipoprotéines de haute densité (HDL) vers le cholestérol proathérogène des lipoprotéines de très basse densité (VLDL) et des lipoprotéines de basse densité (LDL-C).

Contrairement aux statines, qui réduisent efficacement le LDL-C sans affecter le risque cardiovasculaire résiduel, Les inhibiteurs de CETP augmentent le HDL-C mais a augmenté de manière inattendue la morbidité et la mortalité cardiovasculaires lors des essais cliniques précédents, remettant ainsi en question les effets cardioprotecteurs d'un taux élevé de C-HDL. Le dalcétrapib était testé chez des patients atteints de syndrome coronarien aigu présentant un polymorphisme homozygote rs1967309 du gène ADCY. Cependant, contrairement à l'evacetrapib, il ne pouvait pas réduire le LDL-C. Par la suite, il a été conclu que les tests génétiques avant inclusion étaient préjudiciables à une plus grande efficacité clinique à la suite d'une analyse post-hoc de son essai contrôlé par placebo, dans lequel le nombre d'événements cardiovasculaires indésirables majeurs a diminué de 39% dans la population homozygote.

Outre ces échecs cliniques massifs, les dépenses de l'industrie en R&D devraient diminuer dans les années à venir. En outre, les obstacles réglementaires plus importants et la prise de décision en fonction des données resteront des défis permanents. Par conséquent, les biomarqueurs moléculaires avec des données précliniques plus solides sont justifiés pour améliorer l'efficacité thérapeutique et optimiser les coûts de la R&D.

The emerging technologies of génomique, proteomics, and metabolomics combined with physiological profiling and imaging modalities provide valuable insight. Furthermore, differential gene and protein expression in disease or following drug treatment would be more frequently available. Thus, personalized therapies are expected to dominate the therapeutic landscape in the years to come.

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