Células madre: Una alternativa terapéutica potencial para el tratamiento de la COVID-19

En los últimos tiempos, el mundo se ha visto afectado por una de las pandemias más mortíferas, el SARS-nCoV-2 o el COVID-19. En este escenario, las principales empresas farmacéuticas y los científicos están en una carrera para desarrollar una cura para la enfermedad. Las células madre mesenquimales o el uso de MSCs forman una de esas estrategias de tratamiento contra el COVID-19. En este sentido, el presente artículo proporciona una visión exhaustiva sobre el uso de MSCs para el tratamiento de COVID-19. 

Patogénesis de COVID-19

Figura 1: Interacción entre el receptor y la proteína de la espiga. (Adaptado de Golchin A et al.)
Nota: CTD: Dominio C-Terminal; NTD: Dominio N-Terminal; RBD: Dominio de unión al receptor
La patogénesis (Fig. 1) del SARS-CoV-2 se despliega principalmente a través de su proteína Spike (S). La proteína S del virus identifica el receptor de la enzima convertidora de angiotensina-I (ACE2) y entra en la célula de su huésped. Una vez dentro de la célula, el sistema inmunitario del organismo produce un gran número de citoquinas (IL-2, IL-6, IL-7, GSCF, IP10, MCP1, MIP1A y TNFα) en un intento de eliminar el virus. La liberación de estos factores inflamatorios da lugar a una grave tormenta de citoquinasun fenómeno que provoca edema, síndromes de disfunción de múltiples órganos (MODS), síndrome de dificultad respiratoria aguda (ARDS), agotamiento de las células inmunitarias y la muerte. (1-3) 

Until now, there is no consensus among salud authorities on the clinical classification of COVID-19, however, most agree that the disease range between its mild to severe or critically severe forms. (4,5)

Nota: Los receptores de la ECA-2 están presentes en el corazón, el hígado, la AT2 de los pulmones, el órgano digestivo, el riñón y en casi todas las células endoteliales y del músculo liso.
IL: Interleucina;  GSCF: Factor estimulante de colonias de granulocitos; IP: Proteína inducida; MCP: Proteína quimioatrayente de monocitos; MIP: Proteínas inflamatorias de los macrófagos; TNF: Factor de Necrosis Tumoral

El papel de las células madre en la lucha contra el COVID-19

En la actualidad, el Remdesivir es el único medicamento que ha obtenido una "autorización de uso de emergencia" de la USFDA. Sin embargo, la información sobre su seguridad y eficacia es limitada. (6) Por lo tanto, es necesario considerar alternativas al uso de Remdesivir. El uso de MSC por infusión intravenosa (la vía más preferida) ha demostrado ser seguro y eficaz en el tratamiento de la COVID-19 a través de funciones inmunorreguladoras (1, 7-10), como se describe en la Tabla 1.

Tabla 1: Respuesta de las MSC a las vías patógenas responsables de la COVID-19

Pruebas clínicas que apoyan el uso de MSC en COVID-19

Actualmente, sólo un número reducido de preclínica ensayos han investigado los efectos de las MSC en modelos animales de infecciones por virus respiratorios. Además, estos estudios son limitado a los virus de la gripe y tienen produjo resultados contradictorios. Por lo tanto, esta situación exigía el uso de las MSC en sujetos humanos (Cuadro 2) afectados por infecciones respiratorias por coronavirus.

Tabla 2: Pruebas sobre el uso de las MSC para el tratamiento de la COVID-19. (8,12)

*CXCR3+CD4+T, CXCR3+CD8+T y CXCR3+células NK; ** un compuesto medicinal chino tradicional
Nota: DC: Células dendríticas; UC-MSCS: MSC de cordón umbilical; IFN: Interferón; CRP: C - Proteína reactiva; ALT: Alanina Aminotransferasa; AST: Aspartato Aminotransferasa; I.V: Intravenoso

Un análisis exhaustivo de los ensayos demostró que las MSC intravenosas eran seguras y eficaces para el tratamiento de pacientes con formas graves o críticamente graves de la enfermedad. Sin embargo, hay que tener en cuenta los resultados de los ensayos actuales en curso para comprobar plenamente el hecho anterior.

Presently there are around 20 ensayos clínicos (n) that are in the investigación pipeline for furthering our knowledge on the role of MSC in COVID-19. (7) These trials can be categorized as those using:

1. MSC (n=8, con unos 396 participantes)
2. MSC-derivados (n=12; con unos 561 participantes)

Además, algunos de los fuentes potenciales de MSCs utilizados en estos ensayos incluyen, UC-MSCs, UCB-MSCs, MSC de gelatina de la UC-Wharton, UC-MSCs-CM, AT-MSCs Exo. Se puede obtener más información sobre los ensayos clínicos en curso en el Plataforma del Registro Internacional de Ensayos Clínicos de la Organización Mundial de la Salud (OMS-ICTRP).

Nota: UCB-MSCs: MSC de sangre de cordón umbilical, CM: Medio condicionado, AT-MSCs Exo:  Exosomas de tejido adiposo-MSCs. 

Conclusión: 

La pandemia mundial ha dado lugar a una necesidad acuciante de nuevas terapias. En este contexto, resulta esencial utilizar con cautela y cuidado los limitados datos disponibles, así como mantener un alto nivel de racionalidad y diseñar adecuadamente las investigaciones para evitar cualquier posible abuso de las células madre en estos tiempos desesperados.

Agradecimientos

The author wishes to honor the efforts of healthcare workers, the International Society for Cellular Therapy (ISCT), the International Society for Stem Cell Research (ISSCR), and other scientific organizations that have taken leadership positions in this arena. He would also like to thank Sara Ahmed Zaki, (Freelance Escritor médico; Egypt) for helping out with the peer-review of the article.

Referencias

1. Atluri S, Manchikanti L, Hirsch JA. Expanded Umbilical Cord Mesenchymal Stem Cells (UC-MSCs) as a Therapeutic Strategy in Managing Critically III COVID-19 Patients: The Case for Compassionate Use. Pain Physician. 2020;23(2): E71-E83.
2. Sun X, Wang T, Cai D, et al. Intervención de la tormenta de citoquinas en las primeras fases de la neumonía por COVID-19. Cytokine Growth Factor Rev. 2020; S1359-6101(20):30048-4. doi: 10.1016/j.cytogfr.2020.04.002
3. Diao Bo, Wang Chenhui, Tan Yingjun et al. Reducción y agotamiento funcional de las células T en pacientes con enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19). Frontiers in Immunology. 2020; 11: 827. https://doi.org/10.3389/fimmu.2020.00827
4. Bari E, Ferrarotti I, Saracino L, Perteghella S, Torre ML, Corsico AG. Secretoma de las células estromales mesenquimales para las infecciones graves por COVID-19: Premisas para el uso terapéutico. Cells. 2020;9(4):E924. doi:10.3390/cells9040924
5. Documento de orientación sobre la gestión adecuada de los casos sospechosos/confirmados de COVID-19. Ministerio de Salud y Bienestar Familiar. (07.05.20). Extraído de: https://www.mohfw.gov.in/pdf/FinalGuidanceonMangaementofCovidcasesversion2.pdf 
6. Actualización del Coronavirus (COVID-19): La FDA emite una autorización de uso de emergencia para el tratamiento potencial de COVID-19. Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos. (07.05.20). Extraído de: https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/coronavirus-covid-19-update-fda-issues-emergency-use-authorization-potential-covid-19-treatment 
7. Khoury M, Cuenca J, Cruz FF, Figueroa FE, Rocco PRM, Weiss DJ. Estado actual de las terapias celulares para las infecciones por virus respiratorios: Applicability to COVID-19 [publicado en línea antes de la impresión, 7 de abril de 2020]. Eur Respir J. 2020;2000858. doi:10.1183/13993003.00858-2020
8. Leng Z, Zhu R, Hou W, et al. El trasplante de células madre mesenquimales ACE2 mejora el resultado de los pacientes con neumonía COVID-19. Aging Dis. 2020;11(2):216-228. doi:10.14336/AD.2020.0228
9. Golchin A, Seyedjafari E, Ardeshirylajimi A. Mesenchymal Stem Cell Therapy for COVID-19: Presente o futuro [publicado en línea antes de la impresión, 13 de abril de 2020]. Stem Cell Rev Rep. 2020;1-7. 
10. Ji F, Li L, Li Z, Jin Y, Liu W. Mesenchymal stem cells as a potential treatment for critically ill patients with coronavirus disease 2019 [publicado online ahead of print, 2020 Apr 22]. Stem Cells Transl Med. 2020;10.1002/sctm.20-0083. doi:10.1002/sctm.20-0083
11. Beasley MB. The pathologist's approach to acute lung injury. Arch Pathol Lab Med. 2010; 134(5):719-727. doi:10.1043/1543-2165-134.5.719
12. Liang B, Chen J, Li T, et al. Remisión clínica de un paciente con COVID-19 en estado crítico tratado con cordón umbilical humano. ChinaXiv. (09.05.20) Extraído de: http://www.chinaxiv.org/user/download.htm?id=30285