Ensayos clínicos para dispositivos médicos: 5 consejos de expertos

Shrinidh Joshi, con experiencia consultor de investigación clínica y redactor médico, provides 5 best practices to keep in mind while conducting ensayos clínicos for medical devices. 

Los productos sanitarios desempeñan un papel fundamental en la vida y la salud de millones de personas en todo el mundo. Desde artículos domésticos cotidianos, como los termómetros orales, hasta complejos implantes, como los estimuladores cerebrales profundos, los pacientes y el público en general confían en que los organismos reguladores garanticen que los productos sanitarios comercializados legalmente han demostrado ser seguros y eficaces. La página web Dispositivo médico sector has become increasingly important for the salud of citizens, with an immense influence on expenditure. For example, in the European Union (EU) alone, this sector employs approximately 675,000 people, generates €110 billion in sales, representing over 25,000 companies, of which 95% are small and medium-sized enterprises [1]. While strict regulatory procedures exist for pharmaceuticals, there are rigorous regulations laid down by the U.S. Food and Drug Administration (FDA) and EU’s Dispositivo médico Directive (MDD)only for class IIb and class III medical devices (i.e. medium and high-risk medical devices such as implantable medical devices or in vitro diagnostic devices). Regulators expect data that are provided by device manufacturers to reflect the risk profile of the device and need more crucial clinical evaluation before market approval [2]. Higher-risk and innovative moderate-risk devices (approximately 4%of all medical devices), which generally require the clinical evidence to show that the benefits of technology outweigh its risks are the primary focus of this article.

Las pruebas clínicas de los productos sanitarios suelen ser fundamentales no sólo para demostrar la seguridad y la eficacia del producto, sino también para informar a los médicos y a los pacientes sobre el uso preferente del producto en el entorno clínico comercializado. Los reguladores exigen más pruebas clínicas porque quieren ver más antes de conceder la aprobación de comercialización. No sólo los organismos reguladores, sino también los pagadores exigen más pruebas para justificar las afirmaciones sobre el valor del producto y aprobar el reembolso. Incluso los sistemas sanitarios y los médicos piden más datos para tomar decisiones de compra. Esta demanda de pruebas clínicas por parte de las distintas partes interesadas está obligando a las empresas de productos sanitarios a acumular más datos clínicos sobre sus productos que nunca antes. Las empresas responden a esta presión realizando más ensayos clínicos, estudios de grupos de discusión y respondiendo en tiempo real con cambios en la versión beta de sus productos sanitarios. La última tendencia es que las empresas de dispositivos médicos recurren cada vez más a ensayos clínicos para diferenciar sus productos de los de la competencia y mejorar sus probabilidades de adopción en el mercado.

Estos son 5 consejos esenciales para llevar a cabo ensayos clínicos de productos sanitarios. 

1. Cegador

El cegamiento es un elemento importante en todos los ensayos clínicos; reduce el sesgo de medición relacionado con la subjetividad del observador, el médico o el paciente. Por razones éticas o prácticas, el cegamiento es a menudo más difícil de realizar en los ensayos clínicos aleatorios sobre productos sanitarios en comparación con los ensayos clínicos aleatorios farmacológicos. Las empresas de productos sanitarios deben recordar que, cuando no es posible cegar a los profesionales sanitarios, debe planificarse una evaluación ciega del resultado con personal experimentado y formado como evaluadores de resultados. Los gestores de datos, el comité de adjudicación, el comité independiente de supervisión de datos y seguridad, los estadísticos y los redactores de las conclusiones también deben estar cegados [3]. En el caso de que no se utilice el cegamiento, las empresas de productos sanitarios y sus corresponsales en los ensayos clínicos deben explicar las razones por las que no se ha utilizado el cegamiento, y discutir las limitaciones al informar de los resultados. Recientemente, las agencias reguladoras han hecho hincapié en que las empresas de productos sanitarios busquen métodos creativos para cegar a los individuos en sus ensayos, si deciden incorporar una técnica novedosa, deben asegurarse de que el proceso de cegado en sí mismo no introduzca un sesgo al perjudicar la capacidad de evaluar con precisión el resultado. Cualquier técnica novedosa de cegamiento debe tener 3 cualidades: 1.) ocultar con éxito la asignación de grupos, 2.) no perjudicar la capacidad de evaluar con precisión los resultados; y 3.) ser aceptada por las personas que evaluarán los resultados [4].

A pesar de la cuidadosa consideración de los métodos para cegar a los individuos en ensayos clínicos de dispositivos médicosSin embargo, siempre surgirán situaciones en las que algunos o todos los grupos de individuos simplemente no pueden ser cegados éticamente. Las empresas de productos sanitarios deben aceptar esta realidad e incorporar otras estrategias para minimizar el sesgo cuando el cegamiento no es posible.

2. Subcontratar el trabajo a expertos 

Es una tendencia generalizada en el sector que la mayoría de los fabricantes de productos sanitarios carecen de los recursos internos y la experiencia necesarios para llevar a cabo una operación completa de ensayos clínicos en la empresa. Puede que una gran empresa de productos sanitarios cuente con un equipo de desarrollo clínico interno que le ayude a facilitar los ensayos clínicos, pero para las pequeñas empresas de productos sanitarios, que cuentan con poco ancho de banda, experiencia y margen de error, el éxito o el fracaso de un ensayo clínico puede ser muy crucial y, a veces, el ensayo clínico significa la vida o la muerte para la pequeña empresa.

As a result, we are witnessing a corresponding rise in the outsourcing of clinical services to contract investigación organizations (CROs). Medical device companies are turning to CROs for assistance with clinical operations management, investigator recruitment, clinical monitoring, data management, análisis bioestadísticoEstrategia económica y de resultados en materia de salud, garantía de calidad, aprobación normativay otras necesidades. El factor más importante que hay que tener en cuenta a la hora de elegir proveedores de servicios clínicos o una CRO es la experiencia en los ensayos clínicos de productos sanitarios o la experiencia en el campo.

Una nueva forma de trabajar es la subcontratación de expertos a la carta. Esto es especialmente beneficioso para las pequeñas empresas que no pueden permitirse los elevados costes y gastos de gestión que supone trabajar con las CRO o las empresas de consultoría tradicionales. La contratación de consultores individuales de productos sanitarios puede ayudarle a ahorrar tiempo y costes, al tiempo que trabaja con expertos directamente para personalizar los resultados. En Expertos en presentaciones a la FDA a escritores de contenido médicoEn la actualidad, los especialistas del sector de los dispositivos médicos ofrecen sus servicios como autónomos.

3. Evaluación de los resultados de los ensayos clínicos sobre productos sanitarios

La definición de resultados relevantes para los ensayos clínicos sobre el dispositivo médico es compleja. Esto se debe en parte a la gran variación en la complejidad y aplicación de los diferentes tipos de dispositivos médicos, como marcapasos, bombas de insulina, monitores de quirófano, desfibriladores e instrumentos quirúrgicos, y en parte a la gran variedad de resultados potencialmente relevantes. Un obstáculo relacionado específicamente con la industria de los dispositivos médicos es que falta una comprensión común del concepto de resultados. En los ensayos clínicos con productos sanitarios, los resultados tradicionales, como la supervivencia, las tasas de complicaciones o los sustitutos (biomarcadores, técnicas de imagen y ómicas) en lugar de las medidas de resultado hermenéuticas más apropiadas, como la calidad de vida, la autonomía, el malestar, la discapacidad y la satisfacción vital. Esto no significa excluir resultados específicos de la funcionalidad de los dispositivos médicos, como el fallo del dispositivo, la rotura del dispositivo, el deslizamiento del dispositivo, la migración del dispositivo o el aflojamiento del tornillo, etc. Es importante entender que una medida de resultado hermenéutica es un concepto, no sólo un término con una definición mecánica.

Los ensayos sobre productos sanitarios financiados por la industria son propensos a informar de resultados positivos y a concluir a favor de las intervenciones experimentales cuando se obtienen resultados no significativos en las pruebas [5]. Aunque la participación de la industria es necesaria para mejorar la tecnología e impulsar la innovación de los DM, debe basarse en fundamentos científicos y ser totalmente transparente.

4. Asesoramiento científico temprano y paneles de expertos

El tecnología médica industry is dominated by large numbers of Subject Matter Experts (SMEs). They are not trained in running trials or in trial methodology, but have a high output of diverse and innovative products. Access to early scientific advice, especially for smaller companies and academia, needs to be as easy and affordable as possible. Early scientific advice about the clinical development strategy and clinical trials for their devices is wished for. Engaging in the relationship in a meaningful way early helps align on SOP (standard operating procedure) and technology.

5. Requisitos reglamentarios de la FDA/MDR para los ensayos clínicos de productos sanitarios

Los consejos anteriores representan sólo una parte de las mejores prácticas de los ensayos clínicos para los fabricantes de productos sanitarios. Aparte de estos consejos clave, el cumplimiento de los requisitos reglamentarios y éticos también es muy importante. El nuevo Reglamento sobre productos sanitarios impone mayores responsabilidades e interacciones bien definidas entre todos los agentes económicos implicados, como los fabricantes de productos sanitarios, los representantes autorizados, los importadores y los distribuidores. Muchas de las empresas de tecnología médica europeas y norteamericanas carecen de la infraestructura necesaria para cumplir plenamente con sus obligaciones.

Normativa de la FDA estadounidense sobre productos sanitarios

En Estados Unidos, los productos sanitarios están regulados por la FDA. Los estudios clínicos de productos sanitarios en Estados Unidos se dividen en estudios de productos de riesgo significativo (SR) y de riesgo no significativo (NSR). Para llevar a cabo un estudio de dispositivos SR, se requiere una solicitud de exención de dispositivos de investigación (IDE). Los patrocinadores deben contar con la aprobación tanto de la FDA como de una junta de revisión institucional (IRB) antes de comenzar el estudio. Aunque los estudios de dispositivos NSR sólo requieren la aprobación de la IRB, los patrocinadores deben cumplir con los requisitos de la IDE abreviada, como el etiquetado, el consentimiento informado, la supervisión y el mantenimiento de registros durante el estudio. Existen dos vías reglamentarias básicas dentro de la FDA para introducir un dispositivo en el mercado: La aprobación previa a la comercialización (PMA) y la 510(k). En el proceso 510(k), el fabricante debe demostrar que el dispositivo es "sustancialmente equivalente" a un dispositivo anterior. Por lo general, todo lo que se necesita para demostrar la equivalencia son datos de pruebas de laboratorio y quizás un pequeño estudio clínico. Se trata de grandes ensayos clínicos aleatorios y multicéntricos. En estos estudios participan entre cientos y miles de pacientes y su realización cuesta decenas de millones de dólares.

Lea también: 13 errores que hay que evitar en la presentación de un 510(k) para obtener rápidamente la autorización de la FDA 

Normativa europea sobre productos sanitarios (MDR)

En la UE, el proceso de aprobación de los productos sanitarios es muy diferente al de Estados Unidos. Regulación de los productos sanitarios (MDR) (2017/745) y IVDR (2017/746), que sustituyen a las tres anteriores Directivas de la UE 90/385/CEE sobre productos sanitarios implantables activos (AIMDD), 93/42/CEE sobre productos sanitarios (MDD) y 98/79/CE sobre productos sanitarios para diagnóstico in vitro (IVDMD). A pesar de la aplicación de marcos normativos comunes en Europa, cada Estado miembro tiene su propia autoridad competente encargada de gestionar los productos sanitarios.

Como parte de los requisitos esenciales de la UE, la evaluación clínica debe realizarse para todos los productos sanitarios de acuerdo con el anexo X de la Directiva 93/42/CEE o el anexo 7 de la Directiva 90/385/CEE. Según la revisión 4 de MEDDEV 2.7.1, publicada el 1 de julio de 2016, los fabricantes de productos sanitarios de alto riesgo o nuevos deben actualizar sus informes de evaluación clínica (CER) anualmente, en contraste con los 2 a 5 años de otros dispositivos.

Un producto sanitario está aprobado para su comercialización en la UE una vez que recibe el "marcado CE" de conformidad. Para obtener el marcado CE, un producto sanitario de clase III sólo tiene que demostrar su seguridad y rendimiento, no necesariamente su eficacia. El cumplimiento de esta norma suele poder demostrarse con ensayos clínicos mucho más sencillos y baratos que la exigida por la FDA [6]. Por este motivo, los fabricantes de productos sanitarios suelen preferir introducir sus productos en la UE mucho antes de solicitar la aprobación de la FDA.

Como he mencionado anteriormente, este artículo sólo se centra en las consideraciones clave para los ensayos clínicos con productos sanitarios y la tabla siguiente resume los consejos clave para los ensayos clínicos con productos sanitarios.

Tabla 1: Cinco consejos de expertos para los ensayos clínicos con dispositivos médicos

5 características clave de los ensayos clínicos con productos sanitarios	Razonamiento
Se inscriben menos participantes que en los ensayos de medicamentos.	Los criterios de valoración diseñados para mostrar una "garantía razonable de seguridad y eficacia" tienden a conducir a tamaños de muestra modestos. En otros casos, los problemas prácticos limitan la viabilidad de realizar estudios más amplios.
Es menos probable que los ensayos con dispositivos sean ciegos o aleatorios que los ensayos con medicamentos.	El cegamiento o la aleatorización no son prácticos debido a la naturaleza del dispositivo o la condición en estudio. Para otros estudios, la experiencia de la FDA con el tipo de producto permite realizar estudios de un solo grupo que comparen los resultados con los objetivos de rendimiento acordados o con criterios de rendimiento objetivos establecidos.
El diseño del dispositivo o el procedimiento pueden modificarse durante el ensayo.	En algunos casos, los eventos clínicos tempranos o la retroalimentación de los médicos o pacientes pueden llevar a cambios en el dispositivo o el procedimiento. La validación de los cambios puede requerir datos clínicos adicionales más allá del plan original, pero puede no requerir un estudio completamente nuevo si se puede demostrar que los datos sobre el dispositivo o procedimiento original son adecuados para aprovechar.
En algunos casos, los datos existentes pueden sustituir parcial o totalmente a la prospectiva datos del ensayo.	Los organismos reguladores, como la FDA, tienen en cuenta los datos clínicos disponibles fuera de los estudios prospectivos con el fin específico de respaldar las solicitudes de comercialización. Esto es particularmente relevante para la consideración de indicaciones ampliadas para dispositivos aprobados en casos en los que hay un conjunto de pruebas que apoyan el uso "fuera de etiqueta" y en los que podría ser difícil o incluso poco ético asignar aleatoriamente a los participantes.
Muchos ensayos de dispositivos evalúan mejoras iterativas en la generación anterior dispositivos.	Aunque algunos dispositivos son realmente nuevos, la naturaleza del desarrollo de dispositivos es una mejora iterativa de las tecnologías existentes a medida que aumenta la experiencia clínica y avanza la ciencia. En muchos casos, se necesitan datos clínicos para evaluar los beneficios y riesgos del nuevo dispositivo, pero no necesariamente tan amplios como los del dispositivo original.

 

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Shrinidh Joshi has over 10+ years of experience in pharmaceutical, clinical, regulatory and redacción de textos médicos. He has worked both within and outside academia, for companies such as University Health Network, Krembil Research Institute, Sun Pharma, Virgilant, CannTrust and ThermoFisher Scientific. His expertise focuses on the pharmaceutical-biologics market; antibodies, regenerative medicine, cell, and gene therapy, viral products, cancer immunotherapy, mesenchymal stromal cells and bioreactors, medical devices, scaffolds, cannabinoids, etc. He has written several libros blancos, research papers and a book chapter.
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Referencias:

1.)   Comisión Europea. Crecimiento. Mercado interior, industria, espíritu empresarial y las PYMES; Dispositivos Médicos. 2016. http://ec.europa.eu/growth/sectors/medical-devices/. Consultado el 24 de mayo de 2020.

2.)   Eikermann M, Gluud C, Perleth M, Wild C, Sauerland S, Gutiérrez-Ibarluzea I, et al. Comentario: Europa necesita un proceso de regulación central, transparente y basado en la evidencia para los dispositivos. BMJ. 2013;346:f2771.

3.)   Jarvinen TL, Sihvonen R, Bhandari M, Sprague S, Malmivaara A, Paavola M, et al. La interpretación ciega de los resultados de los estudios puede disminuir de forma factible y eficaz el sesgo de interpretación. J Clin Epidemiol. 2014;67(7):769-72.

4.)   Karanicolas PJ, Bhandari M, Walter SD, et al. Las radiografías de fracturas de cadera fueron alteradas digitalmente para enmascarar a los cirujanos el tipo de implante sin comprometer la fiabilidad de las calificaciones de calidad ni dificultar el proceso de calificación. J Clin Epidemiol. 2009;62:214-23.

5.)   Probst P, Knebel P, Grummich K, Tenckhoff S, Ulrich A, Büchler MW, Diener MK. Sesgo de la industria en los ensayos controlados aleatorios en cirugía general y abdominal: Un estudio empírico. Ann Surg. 2016;264(1):87-92.

6.)   Tanto en EE.UU. como en la UE, los dispositivos nuevos pueden enfrentarse al obstáculo adicional de obtener el reembolso de las compañías de seguros sanitarios, pero los dispositivos que estudiamos son productos de segunda y tercera generación, por lo que la determinación de la cobertura ya se ha realizado antes de su introducción.