COVID-19: Investigación en curso sobre el coronavirus y desarrollo de vacunas

Autónomo redactor médico and researcher for Kolabtree, Mahasweta Pal, writes about the organizations leading COVID-19 investigación sobre el coronavirus y el desarrollo de vacunas, incluidas las empresas farmacéuticas y las colaboraciones entre el mundo académico y la industria.

The Director of the National Institute of Allergy and Infectious Diseases, Dr. Anthony Fauci, currently leading the United States’ coronavirus response team, declaró que COVID-19 no se limitará al actual brote y dio a entender la capacidad del virus para presentarse como un potencial problema estacional. Su discurso ante la prensa en la Casa Blanca la semana pasada dio una gran importancia al desarrollo de una vacuna y, si es posible, de nuevos medicamentos para tratar los casos moderadamente graves de la enfermedad. Esta semana, el número de muertes neared 50,000 globally with Italy, Spain, and the United States recording 27000+ deaths. Needless to say, the need for more robust salud R&D has never been higher. The murkiness in the current situation is multifactorial, as the importation of drugs from other countries including China was halted and the availability of ventilators diminishes.

En medio de los bloqueos o paros industriales para frenar el contagio, la comunidad académica y los investigadores sanitarios han estado reuniendo los recursos disponibles para satisfacer la creciente demanda de vacunas, medicamentos, kits de diagnóstico, equipos de protección personal y otros requisitos para la lucha contra la epidemia. A continuación, enumero algunos de los principales avances que se han producido en los últimos meses para contrarrestar la pandemia de COVID-19.

Investigación sobre COVID-19: Biología molecular y patogénesis

Since the upbeat chatter about the coronavirus emerged in December last year, the novel coronavirus (SARS-CoV-2) has been the epicenter of scientific investigación whilst wreaking havoc in more than 190 countries. Its origin was speculated to be de los murciélagos y más recientemente, de una rara especie de mamífero llamados pangolines en China. El patógeno causante de COVID-19 es el séptimo coronavirus que infecta a los humanos, después de HCoV-OC43, HCoV-229EHCoV-NL63, HCoV-HKU1, MERS-CoV, y SARS-CoV, de los cuales los 4 primeros están asociados a molestias/infecciones respiratorias leves mientras que los dos últimos han causado epidemias en Asia Medio-Oriental y Asia, Europa, América del Norte y del Sur en las últimas décadas, respectivamente. Caracterizado por una estructura de ARN envolvente, de sentido positivo y monocatenario, similar a la de todos los coronavirus que infectan al ser humano, el SARS-CoV-2 comparte un ciclo de vida casi similar al del SARS-CoV, utilizando el receptor de la enzima convertidora de angiotensina-2 (ACE2) para entrar en las células humanas.

El ciclo de vida del SARS-CoV-2 comienza cuando la proteína S es adyacente al receptor ACE2 de la célula huésped. Esta proteína envolvente en forma de espiga (S) representa la característica más alarmante y determinante del virus que rige su patogenicidad; la proteína S está compuesta por 2 dominios S1 y S2 que permiten al cuerpo viral unirse al receptor ACE2 y fusionarse con la membrana celular. Esta proteína S está densamente glicosilada y tiene una afinidad entre 10 y 20 veces mayor por el receptor ACE2 que el SARS-CoV. La fusión célula-membrana entre el receptor ACE2 de la célula huésped y la proteína S implica importantes reordenamientos estructurales para establecer una conformación estable post-fusión, a la que sigue la replicación del ARN viral, la transcripción y la creación de un genoma rico en proteínas virales. A continuación, las proteínas virales permiten la transmisión de los viriones a través de las vesículas del complejo retículo endoplásmico-Golgi (ERGIC).

El mecanismo de transmisión del SARS-COV-2 pone de manifiesto que el grupo de alto riesgo está compuesto principalmente por pacientes con enfermedades cardiovasculares en los medicamentos inhibidores de la ECA2 y bloqueadores de los receptores de angiotensina (BRA), porque estos medicamentos median la creación de un gran conjunto de receptores de la ECA2 en los marcos circulatorios. Otro dato significativo es que la proteína S se está utilizando como diana para posibles vacunas, anticuerpos, anticuerpos monoclonales y tratamientos farmacéuticos. Las investigaciones en curso pretenden responder a preguntas clave sobre la variedad de cepas patógenas del SARS-COV-2, sus similitudes genéticas con otros virus de envoltura monocatenaria y las capacidades mutacionales de sus dominios de unión a receptores.

Pruebas preclínicas y clínicas de fármacos repuestos

Actualmente, el personal sanitario está utilizando medicamentos antipalúdicos cruciales como la hidroxicloroquina y la cloroquina para tratar los casos de COVID-19 de leves a moderados. Sin embargo, los grupos de trabajo sobre la pandemia tienen algunos motivos para alegrarse, ya que Gilead Sciences y Roche están dirigiendo ensayos de fase III sobre tratamientos contra el SARS-CoV-2 con antiVIH, antipalúdicos y contra la patogénesis del SARS-Cov-2.

1. Gilead Sciences

Gilead Sciences, una empresa con una amplia cartera de terapias antivirales, informó de los primeros datos sobre Remdesivir, que no mostró eficacia contra el ébola anteriormente, pero mostraron una actividad prometedora contra el SARS-Cov-2. Actualmente, 5 ensayos en la Unión Europea están probando la seguridad y la actividad antiviral del remdesivir, además del ensayo SOLIDARITY de 4 tratamientos realizado por la Organización Mundial de la Salud (ISRCTN83971151). Las principales medidas de resultado del ensayo SOLIDARITY incluyen la reducción de la necesidad de ventilación en los casos graves y prevención de la mortalidad.

Tres de los autopromotores de Gilead ensayos clínicos sobre Remdesivir están en marcha en múltiples países europeos, mientras que la Juicio de descubrimiento en Francia probó 4 combinaciones de tratamiento basadas en la atención estándar frente a remdesivir, lopinavir/ritonavir, hidroxicloroquina y lopinavir/ritonavir (inhibidores de la proteasa contra el VIH) e interferón-β. Este ensayo informó el actividad superior de HCQ+LOP/RIT en un periodo de 28 días. Los prometedores resultados iniciales de la actividad de Remdesivir condujeron a la realización de más pruebas por parte del Gobierno de EE.UU. (2 ensayos multicéntricos) con resultados principales monitorizados durante un periodo preliminar de 15 días desde el 20 de marzo de 2020. El ensayo COVID-Tox de Gilead se centra en los efectos de Remdeisvir para reducir la tasa de insuficiencia renal e insuficiencia cardíaca-inducida por las muertes.

2. Roche

Roche ha iniciado ensayos en Italia y Francia, donde las tasas de infección aumentaron en marzo. Los investigadores apuestan por el tocilizumab, un tratamiento aprobado para la artritis reumatoide y el síndrome de respuesta a las citocinas (SRC) desde el Lancet informaron de que los pacientes graves de COVID-19 desarrollaron el SRC después de la hospitalización, lo que puede conducir a la mortalidad. El tocilizumab también está bajo ensayos con Favipiravir, un nuevo medicamento antigripal que mostró una eficacia razonable en ensayos clínicos conducted in China.

3. AbbVie

Los agentes contra el VIH de AbbVie, concretamente el Lopinavir y el Ritonavir, fueron objeto de debate entre los científicos en cuanto a su eficacia. Mientras que un estudio de una pequeña muestra en China no demostró eficacia contra el SARS-CoV-2, esta combinación de inhibidores de la ARN-proteasa sigue siendo eficaz contra cepas anteriores de coronavirus, concretamente el MERS-CoV y el SARS-CoV. A partir de entonces, la Organización Mundial de la Salud anunció el lanzamiento del ensayo SOLIDARITYEn la actualidad, se está probando la combinación de Remdesivir, hidroxicloroquina y cloroquina, Lopinavir/Ritonavir más interferón-β de Gilead en una cohorte mundial que incluye Canadá, Francia, España, Noruega, Rusia y Suiza. Anteriormente, la prometedora combinación Lopinavir/Ritonavir se probó de forma agresiva en China, Corea del Sur y Hong Kong en combinación con Ribavirina, interferón-β y un Combinación de dosis fijas contra el VIH "Genvoya. Genvoya es un cóctel que contiene cobicistat, elvitegravir, emtricitabina y tenofovir, que se probó en combinación con Ritonavir para observar si era posible un tratamiento sin oxigenación suplementaria e ingresos en la UCI, ya que la escasez de ventiladores y UCI alcanzó niveles sin precedentes. Ascletis Pharma, la empresa china que fabrica Genvoya informó el mes pasado que en este ensayo de fase IV que comprendía 11 pacientes de COVID-19, 10 habían sido dados de alta con síntomas moderadamente controlados y considerados como libres de la enfermedad en un período de 30 días.

4. Sanofi y Regeneron

Sanofi y Regeneron están llevando a cabo un Ensayo de fase II/III inscribiendo a pacientes gravemente infectados por COVID-19 para probar Sarilumab, un inhibidor del receptor de la interleucina 6 que mostró respuestas antiinflamatorias a COVID-19 grave. El ensayo se está llevando a cabo en Italia, España, Alemania, Francia, Canadá, Rusia y Estados Unidos, países que se han visto afectados masivamente por la pandemia. Se espera que el sarilumab demuestre su eficacia para mejorar el síndrome de dificultad respiratoria grave y las complicaciones relacionadas que ponen en peligro la vida. El ensayo está probando si una dosis intravenosa puede evitar muertes, reducir la carga viral, la fiebre y controlar la necesidad de oxigenación en casos graves de la enfermedad durante períodos de 15 días. Otros ensayos del Universidad de California Davis y el Universidad de Chicago están llevando a cabo ensayos para comprobar si el sarilumab con Remdesivir es eficaz para evitar la necesidad de ventilación en los casos graves de COVID-19 y para comprobar la eficacia de diferentes dosis de sarilumab, respectivamente.

5. CDC

Los CDC han afirmado que, hasta la fecha, la hidroxicloroquina y la cloroquina, que son productos aprobados que se utilizan para tratar la malaria y algunas enfermedades inflamatorias, pudieron mostrar una fuerte actividad anti-SARS-CoV-2 en un Cohorte chinaespecialmente cuando se combina con azitromicina para tratar los casos leves o moderados en casi todos los países afectados por la pandemia. Además, varios tratamientos aprobados, como los corticosteroides y los antiinflamatorios no esteroideos, son listado para tener un potencial clínico significativo contra el SARS-CoV-2, como metilprednisolona según la lista de la OMS de productos para uso no autorizado tratamientos en fase de prueba. Un ensayo en Bélgica está investigando la actividad del sargramostim (un fármaco inmunomodulador) para mejorar la oxigenación y los resultados en COVID-19 complicados con insuficiencia respiratoria hipóxica aguda.

Nuevos tratamientos para la COVID-19

At least 50 biopharma companies have grabbed a spot in the desarrollo de fármacos and discovery landscape including Takeda, Eli Lilly, and Regeneron. The pandemic has spurred a bandwagon of key collaborations in North America, Europe, and Asia, which range from viral gene manipulation, B-cell therapies, viral-neutralizing antibody platforms, and also led to amendments in existing collaborations to accommodate new vaccine/treatment discovery.

(a) Eli Lilly

Eli Lily se ha asociado con la empresa canadiense AbCellera para desarrollar tratamientos con anticuerpos a partir de muestras de sangre de supervivientes de Covid-19. AbCellera ha identificado más de 500 anticuerpos desarrollados en el cuerpo de un paciente tras la exposición al SARS-CoV-2, que actualmente están explorando para producir medicamentos funcionales basados en anticuerpos. La velocidad y la precisión del proceso de detección de anticuerpos sigue siendo clave para el éxito de estos esfuerzos.

(b) Regeneron

Regeneron amplió su colaboración con la Autoridad de Investigación y Desarrollo Biomédico Avanzado (BARDA) del Departamento de Salud y Servicios Humanos con la intención de descubrir anticuerpos monoclonales basados en su plataforma de descubrimiento de Mab VelocImmune, parte de la tecnología VelociSuite de la empresa, que se había utilizado anteriormente para desarrollar tratamientos contra el ébola y el MERS-CoV. La plataforma tecnológica de Regeneron es prometedora porque ha sido capaz de reducir los plazos de desarrollo de años a meses y ha mejorado notablemente los procesos de fabricación a escala preclínica y clínica. Los científicos de la empresa biotecnológica ya han aislado un gran número de secuencias genéticas que pretenden utilizar para desarrollar el banco de anticuerpos monoclonales.

(c) Takeda

Takeda está investigando las posibilidades de utilizar la convalecencia terapias basadas en el plasma by evaluating infected patients as was traditionally practiced during the Spanish Flu epidemic in 1918. Takeda is placing its bet on hyper-immunoglobins which have shown aggressive, effective responses against severe acute viral respiratory infections and would not pose manufacturing or patent-related challenges. The anti-SARS-CoV-2 polyclonal hyperimmune globulin (H-IG) concentrates the pathogen-specific antibodies from the patient-derived plasma and then be transferred to another infected patient such that it initiates immune reactions in the new patient. In the US, survivors ya han empezado a donar plasma sanguíneo a los que luchan contra los síntomas. Recientemente, la USFDA emitió un nuevo documento de orientación en relación con la obtención de plasma fresco de convalecientes de pacientes de COVID-19 para uso de emergencia, al tiempo que aclara que aún no es un tratamiento aprobado.

(d) Amgen

Amgen espera descubrir y desarrollar una tecnología totalmente humana. anticuerpos neutralizantes dirigidos al SARS-CoV-2 que puede tratar o estimular la inmunidad para COVID-19. La empresa farmacéutica, en colaboración con Adaptive Biotechnologies -una in vitro-diagnostics company- is keen to utilize gene sequence data from COVID-19 patients and apply its globally renowned antibody engineering and manufacturing capabilities to provide novel treatments against SARS-CoV-2. The collaboration is based on the specialized expertise of Amgen’s subsidiary based in Iceland, deCODE Genetics which would provide datos a gran escala de las pruebas COVID-19 e identificó a los supervivientes que desarrollaron anticuerpos contra el SARS-CoV-2.

Desarrollo de la vacuna COVID-19

Al igual que el panorama de desarrollo de medicamentos para la COVID-19, varias empresas iniciaron pruebas preclínicas para desarrollar vacunas preventivas o terapéuticas. Los avances incluyen predominantemente vacunas de ARNm, seguidas de vacunas combinadas, vacunas genéticas y vacunas contra la neumonía rediseñadas. A continuación se exponen algunos de los esfuerzos notables en relación con la investigación de nuevos coronavirus y el desarrollo de vacunas:

(a) En la atestada carrera por desarrollar inmunizaciones contra el SARS-COV-2Johnson and Johnson está trabajando en vacunas basadas en un vector de adenovirus modificado (vector Ad26), que han sido probadas preclínicamente y entrarán en ensayos de fase I en septiembre, tras seleccionar construcciones estables de la vacuna. La empresa se centra en el vector Adenovirus 26 porque se trata de un vector vírico no replicable, ausente en los genomas humanos, que puede iniciar la producción de anticuerpos neutralizantes. La empresa pretende empezar a utilizar la vacuna en el marco de la cláusula reguladora de la "Solicitud de Uso de Emergencia", dijo Paul Stoffels, Director Científico de J&J.

Asimismo, en el Reino Unido, la Vacuna ChAdOx1 nCoV-19 basada en un vector vacunal de adenovirus (ChAdOx1) desarrollado en el Instituto Jenner de Oxford, iniciará las pruebas clínicas en pacientes con y sin enfermedades preexistentes. La vacuna contiene la secuencia genética de la proteína S dentro del constructo ChAdOx1 y se espera que inicie respuestas de inmunidad adaptativa en los pacientes susceptibles. Se inspira en las desarrolladas anteriormente para el síndrome respiratorio de Oriente Medio (MERS).

b) En abril de 2020 se informó de un progreso significativo de la Facultad de Medicina de la Universidad de Pittsburgh con respecto a un candidato a vacuna que inició el desarrollo de anticuerpos in humanized mice models. The potential vaccine is a recombinant protein targeting the S protein delivered by microneedle arrays, which showed remarkable immunogenicity evident after a 14-day period. This research established the long-term immunogenicity of recombinant SARS-CoV-S1 and rSARSCoV-S1fRS09 immunogens. The investigación también destacaron la eficacia del uso de la inmunización mediada por conjuntos de microagujas en lugar de las tradicionales inyecciones intramusculares o subcutáneas con agujas, en particular, los conjuntos de microagujas entregan los componentes de la vacuna a un espacio 3D definido dentro del microambiente de la piel, lo que da lugar a concentraciones de vacuna muy altas con una entrega de antígeno de dosis relativamente baja.

(c) El Instituto Nacional de Alergia y Enfermedades Infecciosas tiene comenzó un ensayo de fase I en el que se probó mRNA-1273, una vacuna de ARNm desarrollada conjuntamente con Moderna Therapeutics. Las vacunas de ARNm se consideran alternativas de alta potencia, rápidamente producibles, rentables y más seguras que las vacunas vivas atenuadas tradicionales. Las vacunas virales de ARNm están limitadas por su entrega a las células infectadas. Sin embargo, el ARNm-1273 ha sido diseñado para ser administrado mediante la dispersión de nanopartículas lipídicas para inhibir la fusión de la membrana celular entre la proteína S y los receptores ACE2 de la célula huésped. En este ensayo de fase I abierto se están inscribiendo adultos sanos sin enfermedades preexistentes.

(d) Pfizer y BioNTechBioNTech, una empresa alemana centrada en el desarrollo de tratamientos basados en el ARNm, está trabajando en el desarrollo de una posible vacuna contra el coronavirus con ARNm. El candidato a vacuna, BNT162, pretende prevenir el COVID-19 en pacientes dirigiéndose al patógeno mediante cualquiera de los cuatro formatos de ARNm desarrollados por BioNTech basados en ARNm con uridina, modificaciones de nucleósidos y ARNm autoamplificante, que tienen como objetivo final aumentar la inmunogenicidad en el organismo. Las empresas se están preparando para iniciar los ensayos clínicos con la vacuna en abril de 2020.

(e) Otro colaboración entre el mundo académico y la industria el Facultad de Medicina Duke-NUS, con sede en Singapur y La empresa estadounidense Arcturus Therapeutics se centra en el desarrollo de vacunas de ARNm anti-SARS-CoV-2 basadas en su plataforma patentada que combina el ARN autorreplicante con la entrega no viral de nanopartículas para iniciar la producción de proteínas terapéuticas dentro del cuerpo humano. Las pruebas preliminares demuestran que esta vacuna terapéutica basada en el ARN autorreplicante desencadena una inmunidad rápida y prolongada contra los patógenos infecciosos, lo que se investigará en el caso de COVID-19.

(f) El La Organización Mundial de la Salud informa que Se están desarrollando y probando preclínicamente más de 40 candidatas a vacunas contra el SARS-COV-2, entre las que se encuentran vacunas de ADN basadas en vectores virales no replicantes, vacunas de plásmidos de ADN, péptidos recombinantes, vacunas virales inactivadas, partículas similares a virus, proteínas basadas en proteínas de unión a receptores y vacunas vivas atenuadas que se están investigando en diversas instituciones académicas de todo el mundo.

Los expertos del sector de la investigación médica y la sanidad prevén que no será antes de enero de 2021 cuando los primeros candidatos a vacunas estén disponibles para su aplicación clínica. En cuanto a las necesidades de equipos de protección personal, la creciente demanda ha impulsado el desarrollo y la distribución de máscaras protectoras y batas de uso hospitalario por parte del grupo de ropa de diseño "Ralph Lauren" y la marca de calzado estadounidense "Under Armour".

On the other hand, the pandemic’s dire consequences have led the European Commission to consider postponing the implementation of the new EU MDR by a year. The MDR was to take effect on May 26, which may be practically challenging considering the current burden on the healthcare facilities and dispositivo médico companies. Stella Kyriakides, Commissioner for Health and Food Safety, said in a statement: “Our priority is to support Member States to address the coronavirus crisis and protect public health as powerfully as possible – by all means necessary. Any potential market disruptions regarding the availability of safe and essential medical devices must and will be avoided.” The proposal also notes the complexity of MDR, adding that “it is very likely that the Member States, health institutions, economic operators and other relevant parties will not be in a position to ensure the proper implementation and application of that Regulation from 26 May 2020 as it provides for.”

Mientras tanto, la USFDA ha aprobado el primera prueba serológica desarrollado por una empresa con sede en Carolina del Norte en el marco de la política de "autorización de uso de emergencia". La prueba puede detectar los anticuerpos del SARS-COV-2, la inmunoglobulina M (IgM) y la inmunoglobulina G (IgG) que se generan como parte de la respuesta inmunitaria humana al virus. Aunque la FDA recomienda que los resultados de las pruebas serológicas no se consideren la única base para diagnosticar o excluir una infección por coronavirus, la prueba puede ayudar a detectar el número de personas que han padecido el SARS-COV-2, aunque no hayan mostrado síntomas. Varias empresas están a la espera de la autorización por parte del regulador de sus posibles pruebas de diagnóstico del COVID-19, ya que la evidencia de su demanda sin precedentes sale a la luz.

La autora desea rendir homenaje al personal sanitario que trabaja en la primera línea de la pandemia. También da las gracias a la Dra. Paramita Mukherjee Ghosh por ayudar en la investigación y proporcionar información actualizada a nivel de base.  

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