Por qué la terapia con células T CAR es el futuro del tratamiento del cáncer

El éxito de las células T CAR ha puesto de manifiesto dos cosas: una, que inmunoterapia should be regarded as one of the essential treatment strategies for cancer, and two, although there are reports of adverse effects of CAR T therapy in certain patients during the 2016 ensayos clínicos, the possibility of adverse events with it is much lower than that with other treatment methods, e.g. chemotherapy and radiation. In August 2017, Novartis made news with the USFDA approval of Kymriah, the first ever chimeric antigen receptor (CAR) T-cells therapy for B-cell acute lymphoblastic leukaemia (ALL). This therapy is meant for patients with refractory or relapsing leukaemia in the ages of 0 to 25 years. This development became significant because it sparked some big billion investments in immunotherapy investigación.

As is widely known, malignancies are usually removed from the human body using surgery, chemotherapy and radiation in a planned span of time, based on the patient’s age, immunity and metabolic status parameters. However, in more than 60% of cancer cases, even after the third line of treatment i.e. chemotherapy or radiation therapy, small masses of neoplasms remain inside, due to resistance to treatment processes, chemotherapeutic drugs, or locational attributes. These refractory cancer cells may grow in size and re-emerge again, as what is known as relapsing cancer and is most often non-treatable and risky. Gene-editing on T cells has shown a good positive outcome rate in Phase I to III clinical trials, up to the extent that now immunotherapy is considered as the ‘Fifth Pillar’ of treating malignancies.

Creencia en el potencial innato de las células T CAR

El interés por desarrollar el sistema inmunitario del organismo y aprovechar su potencial para combatir las células cancerosas ha estado presente entre los inmunólogos desde la primera incidencia de neoplasias no especificadas. Los primeros estudios inmunológicos existentes realizados por clínicos y patólogos han ensayado estrategias básicas de ingeniería celular en células bacterianas para utilizarlas como posibles antígenos dentro del cuerpo humano. Un cirujano, El Dr. William Coley insertó un cultivo de estreptococos en las células cancerosas de los huesos de un paciente en 1893 que redujo el tamaño del cáncer. En este escenario, el genoma bacteriano desencadena el sistema inmunitario del paciente para detectar las células cancerosas y disminuir su tamaño o matarlas mediante la necrosis. Otro destacado inmunólogo israelí, Zelig Eshhar, informó por primera vez del éxito de la expresión de los CAR en la superficie de las células T en 1993.

Pero la década y media anterior sólo mostró a los investigadores de inmunología puertas cerradas, plagadas de limitaciones de financiación y falta de infraestructura. Con unos recursos mínimos a su alcance, el Dr. Carl June, uno de los inmunólogos más potentes de la Universidad de Pensilvania, siguió trabajando en el desarrollo de células T modificadas genéticamente. Los avances fueron lentos en su mayor parte, pero pudo publicar sus descubrimientos en forma de estudios de casos hasta que, en 2010, Emily Whitehead, de 5 años, con LLA de células B, aterrizó en la Universidad de Pensilvania tras negarse a recibir cuidados paliativos para su leucemia imparable. Su inscripción en un ensayo clínico CART-19 y la posterior remisión exitosa de la LLA fue una victoria no sólo para su cáncer, sino también para los inmunólogos de la UPenn. Además de los avances en los tratamientos con células madre, las terapias celulares basadas en la edición genética empezaron a convertirse en el centro de atención de la investigación sobre el cáncer.

Las unidades básicas del sistema inmunitario innato, las células T, se rediseñan con receptores de antígenos quiméricos (CAR), que son estructuras recombinantes expresadas en la superficie con el fármaco de inmunoterapia en su interior. Las células T rediseñadas crecen dentro del cuerpo, detectan las células cancerosas y las matan. Las células T CAR, como se denominan en general, son capaces de autoproliferarse y autoactivarse, y cada generación de células expresa moléculas altamente reactivas para matar el cáncer. Se trata de fragmentos variables de cadena única que proliferan inmediatamente y se organizan según las diferentes especificidades del antígeno tumoral. Se conectan a través de receptores de la superficie celular a dominios de señalización en las células T maduras que controlan su crecimiento y sus especificidades de unión al ligando.

La administración de la terapia CAR T conlleva una lista preferente de indicaciones, regida por el índice de progresión de la enfermedad y el preacondicionamiento del paciente. Al igual que con otros efectos secundarios del tratamiento oncológico, la terapia con células T CAR se utiliza para administrar Actembra para el tratamiento del síndrome de liberación de citoquinas, que se produce como efecto secundario después del tratamiento con Kymriah. Así que, en resumen, en el futuro, cuando los pacientes se sometan al tratamiento de la LLA de células B, es probable que los pacientes también necesiten Actemra. Quizá la investigación futura sobre la terapia con células T CAR pueda centrarse en la administración de fármacos combinados.

Por qué la terapia CAR T es importante para el cáncer

T Cells expressing novel Chimeric Antigen Receptors are not new, but the breakthrough with 3 significant immunotherapy drug approvals has raised the promise for Biotech companies to test its efficacy in Melanomas, Lymphomas and Leukaemias. Academic researchers have even started evaluating CAR T Cells for solid tumours in the pancreas, intestines and liver. This is a remarkable extrapolation to consider, since every new gene therapy, using DNA editing, recombinant structures, protein expression or novel drug carrier undergoes a long haul of trials to get them approved for larger use.

No es de extrañar que se haya invertido casi un siglo de trabajo de investigación sobre el cáncer para llegar a la conclusión de que sólo unos pocos tipos específicos de cáncer son realmente tratables o más manejables. Por lo tanto, los resultados finales de estas nuevas terapias marcan la diferencia, y la tecnología de las células T editadas genéticamente para combatir los cánceres hematológicos es un gran avance a tener en cuenta. La terapia con células T CAR ha roto barreras de larga data en la investigación terapéutica con informes recientes sobre perfiles de seguridad aceptables that can be used to increase cancer survival rates. Even till a few months ago, research work was more focussed on cellular biomarcadores, protein biomarkers or other agents that helped in diagnosing cancer as much as possible. But now scientists are exploring better ways to manage secondary lines of treatments for masses or lesions that have undergone radiation therapy or chemotherapy.

Este avance, en sí mismo, es un gran impulso para la investigación del cáncer y consiguió que empresas como Juno Therapeutics, Gilead, Becton Dickinson, Innate Pharma y Fierce Biotech invirtieran en inmunoterapias. El anuncio de Gilead en octubre sobre la adquisición de Kite Pharma por $11,9 mil millones y el posterior aprobación de Yescarta por parte de la FDA para el linfoma de células B grandes refractario en adultos es un gran indicio de este cambio masivo.

Las células T CAR abren la puerta a más fármacos

Después de que Tisagenlecleucel (Kymriah) de Novartis recibiera la aprobación de la FDA este año, le siguieron más aprobaciones de medicamentos de inmunoterapia. Uno de los más importantes es Yescarta (nombre genérico - Axicabtagene ciloleucel) para el tratamiento del linfoma de células B grandes recidivante o refractario en pacientes sometidos a 2 o más líneas de tratamiento oncológico previo. Se están realizando más pruebas con Yescarta para cánceres sistémicos y otros linfomas de células B, como el linfoma de células B de alto grado y el linfoma mediastínico primario de células B grandes.

El otro medicamento que recibió la aprobación de la FDA es Actemra (nombre genérico - Tocilizumab) que se utiliza para mitigar los posibles efectos secundarios de la recepción de fármacos inmunoterapéuticos y la activación inducida de células T. Estos avances también apuntan al hecho de que cuando los pacientes deban recibir tratamiento con células CAR-T, en algunos casos deberán someterse a una quimioterapia condicional que se ocupe de la resistencia a la quimioterapia.

Hasta ahora, 89 ensayos clínicos have been conducted in various countries, with China leading the way (66 CAR T clinical trials) and European Biotecnología labs fast catching up (14 CAR T Clinical trials). Every day, new data from studies on investigating CAR T-cells for stomach cancers, liver cancers, solid tumours in ovaries are being published. However, the toxicity indications and long-term costs of developing the therapy remain tough challenges to overcome. The toxicity studies have been reported in a few patients who enrolled for Phase I & II trials, but the infrastructure to manage clinical emergencies arising in patients receiving T Cell therapy have to improve.

Las células T CAR demuestran altas tasas de respuesta en el LNH recidivante y refractario #TcellRx #sehhseth17 #lymsm pic.twitter.com/BggEv4T5wS

- Doctor Miguel Perales (@DrMiguelPerales) 25 de octubre de 2017

Los ensayos clínicos para probar los ratios de toxicidad de las células T CAR están en marcha desde 2015, en su mayoría en fase de investigación y observación, ya que los oncólogos afirman que comprender el componente de toxicidad de la terapia con células T es un proceso largo. Lo que es importante señalar aquí es, CRISPR Los fragmentos de genes editados se utilizan para la reingeniería de las células T y estos fragmentos no muestran ningún daño ni efectos de sobreestimulación en las etapas iniciales de crecimiento. Pero la expresión de moléculas de inmunidad como las interleucinas y las citoquinas, incluso si se considera como no solicitada, no vale la pena detenerla. Las interleucinas y las citoquinas son las sustancias químicas expresadas naturalmente por las células T.

Otra área clave de investigación con las células T CAR es el estudio de sus etapas de maduración para determinar la fase correcta de su interacción con los antígenos específicos del tumor. En el caso de los linfomas de células B, los científicos están tratando de encontrar estrategias de diana aún mejores para que la vida de las células B sanas se vea lo menos comprometida posible. Queda mucho trabajo por hacer con las células T CAR para comprobar si otras terapias dirigidas como Gleevec (Imatinib), Herceptin (Trastuzumab) o Actembra (Tocilizumab) pueden combinarse para conseguir fármacos antitumorales más eficaces.

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