5 Aplicaciones de los biomarcadores en el descubrimiento y desarrollo de fármacos

Mahasweta Pal, redactor médico autónomo on Kolabtree, describes novel applications of biomarcadores in advancing drug discovery and development. 

Desarrollo de fármacos investigación drives the biopharma industry outlook. A milestone for drug discovery was the establishment of the Precision Medicine initiative by the USFDA, which shaped the industry’s transformation. This regulation not only formalizes the qualification of biomarcadores sino que también fomenta la eficiencia de los ensayos clínicos mediante su aplicación en la evaluación de la inclusión/exclusión de pacientes y la determinación de las respuestas biológicas de los pacientes tras la administración terapéutica. Además, el analítica validation and qualification of biomarkers also link their usability in determining the primary and secondary endpoints of ensayos clínicos. Así, los biomarcadores se están convirtiendo en algo omnipresente en el descubrimiento, el desarrollo y la validación de fármacos y nuevas terapias.

Un cambio significativo observado recientemente es el paso de medicamentos para morbilidades que afectan a millones de personas a medicamentos huérfanos (que tratan enfermedades que afectan a poblaciones de pacientes muy pequeñas). Mientras tanto, el aumento de la seguridad y la eficacia de los fármacos sigue siendo fundamental en los ciclos de desarrollo clínico a medida que aumenta la competencia en la fase inicial de comercialización. Los fabricantes de sensores biomédicos también se han subido al carro a medida que las tecnologías de microarrays y nanosensores asumen un papel crucial en la aplicación clínica y la cuantificación de biomarcadores como pequeñas moléculas, electrolitos (Xsensio es un buen ejemplo), y metabolitos. Por ello, a continuación se presentan algunos ejemplos actuales de aplicaciones de biomarcadores que ejemplifican su eficacia en el desarrollo clínico de productos farmacéuticos y terapéuticos novedosos.

Aplicaciones actuales de los biomarcadores

1. El desarrollo de agentes terapéuticos para la enfermedad de Alzheimer

La enfermedad de Alzheimer sigue siendo una enfermedad no tratable, con varios fracasos en el desarrollo de fármacos en su haber. Aunque el desarrollo clínico de medicamentos para reducir su morbilidad y abordar sus síntomas está en marcha, los biomarcadores permitieron una mejora de la comprensión de las diversas manifestaciones de la EA, sus diferentes tipos, sus mecanismos evolutivos, y apuntar eficazmente tau y amiloide. A tal efecto, incluso el La USFDA ha publicado una guía sobre el papel de los biomarcadores en la estadificación de la enfermedad, incluida la EA prodrómica. Además, se estableció un marco de investigación para aumentar la eficacia del diagnóstico de la EA basado en los biomarcadores de amiloide, tau y neurodegeneración introducidos por el Instituto Nacional del Envejecimiento (NIA) y la Asociación de Alzheimer.

A partir de 2019, en el desarrollo clínico en curso para Enfermedad de AlzheimerEn los últimos años, se han utilizado los siguientes biomarcadores: amiloide y tau en el líquido cefalorraquídeo (27 ensayos clínicos), fluorodeoxiglucosa-PET (1 ensayo), resonancia magnética volumétrica (10 ensayos) o amiloide PET (10 ensayos). El amiloide-PET y el amiloide del LCR fueron los biomarcadores más utilizados para la estadificación de la enfermedad y la inclusión de los pacientes.

2. Predicción de la progresión de la enfermedad en la poliquistosis renal

Las enfermedades urinarias presentan diversos niveles y tipos de toxicidad, especialmente las renales. Para reducir el número de citotoxicidades debidas a los fármacos o a las nuevas terapias, los diseños de los ensayos clínicos incorporan criterios de inclusión basados en las características de partida y en biomarcadores específicos de la enfermedad. Anteriormente, los casos de toxicidad en los ensayos clínicos llegaban a 43%, mientras que el número de casos en los estudios preclínicos ascendía a 71%.

Un reciente estudiar incluyendo 104 pacientes con PKD autosómica dominante, utilizaron los siguientes marcadores inflamatorios, glomerulares y de daño tubular para segregar a los pacientes: albúmina, IgG, molécula de lesión renal-1 (KIM-1), N-acetil-β-d-glucosaminidasa (NAG), β2 microglobulina (β2MG), proteína de unión a ácidos grasos de tipo cardíaco (HFABP), factor inhibidor de la migración de macrófagos (MIF) la lipocalina asociada a la gelatinasa de neutrófilos (NGAL) y la proteína quimiotáctica de monocitos-1 (MCP-1), la tasa de filtración glomerular medida (mGFR) y el volumen renal total ajustado a la altura (htTKV). Estos biomarcadores fueron fundamentales para el diagnóstico de los pacientes, la determinación de la tolerancia farmacogenética a los compuestos farmacéuticos (monitorización de fármacos terapéuticos), la cuantificación de la progresión de la enfermedad y la identificación de los indicadores de pronóstico en cada paciente para la enfermedad renal terminal (basada en el volumen renal total).

Por otro lado, los biomarcadores genotípicos se han utilizado para comprender las tendencias de progresión de la enfermedad y los factores de riesgo asociados al desarrollo de la enfermedad renal terminal. La evaluación cualitativa de los biomarcadores genotípicos e inflamatorios (como el factor inhibidor de la migración de macrófagos y el MCP-1) puede indicar el daño tubular en la poliquistosis renal y predecir la elegibilidad de los pacientes para el reemplazo renal. A tal efecto, un pequeño, ensayo clínico en curso sobre la PKD (Estudio de Biomarcadores de la PKD) se centra en la creación de un depósito biológico de biomarcadores urinarios para la PKD. En el ensayo se han inscrito no sólo pacientes con antecedentes de PKD, sino también aquellos con antecedentes familiares de PKD junto con controles sanos.

3. Nuevos biomarcadores inmuno-oncológicos para personalizar la terapia del cáncer

Ya no es un secreto que sólo 12-14% de solicitudes de nuevos medicamentos se encuentran con la aprobación de la USFDA para su comercialización. Sin embargo, al menos 2.000 terapias están en fase de desarrollo clínico sólo para el tratamiento del cáncer. Además, las empresas han cambiado el enfoque del tratamiento del cáncer hacia la medicina personalizada o de precisión, en la que las terapias se administran únicamente a un grupo de individuos que tienen una mutación o una característica inmunológica específica. Esto ha mejorar el uso de las inmunoterapias y dio origen a la clase de nuevos biomarcadores inmuno-oncológicos. Estos marcadores inmuno-oncológicos (proteínas mutantes y antígenos) se utilizan en pequeños ensayos de última etapa que prueban principalmente inmunoterapias de células T asesinas y auxiliares. Recientemente, se ha ampliado el uso de biomarcadores inmunológicos con los inhibidores de puntos de control inmunitarios para cuantificar su mayor eficacia y encontrar candidatos específicos para las inmunoterapias.

Últimamente, los biomarcadores genéticos de diferentes tipos de cáncer fueron utilizado para evaluar la magnitud de los efectos adversos tras la quimioterapia. Un estudio se centró especialmente en los efectos inducidos por la quimioterapia síndrome de caquexia y revelaron que cada paciente sometido a quimioterapia tiene una secreción de proteínas específica del tumor diferente que se correlaciona con la prevalencia de caquexia y la pérdida de peso media de cada tipo.

Moderar las dosis de quimioterapia y estudiar las respuestas fisicoquímicas de los pacientes en concierto con sus perfiles genéticos individuales se está mostrando como una vía prometedora para reducir la mortalidad relacionada con el cáncer. Los investigadores están incluso ampliando este método en el cáncer de próstata para estudiar los cambios en el perfil genético de las células cancerígenas con el fin de crear terapias más seguras y específicas. Dado que el cáncer o la caquexia-anorexia inducida por la quimioterapia es un complejo síndrome multifactorial, un enfoque de tratamiento combinatorio que utilice una pequeña molécula con inmunoterapia, basado en el perfil genético del tumor está en evaluación preliminar en modelos de ratones.

4. Identificación de biomarcadores de diagnóstico y pronóstico para el descubrimiento de fármacos contra la fibrosis quística

La fibrosis quística es una rara enfermedad hereditaria que afecta a los pulmones y al páncreas, y que seguía siendo una enfermedad con una necesidad médica no cubierta. Con las modificaciones de la Ley de Medicamentos Huérfanos de la USFDA y su adopción masiva en la corriente principal de I+D farmacéutica en los últimos años, el destino de los pacientes con fibrosis quística cambió al hacerse realidad sus esperanzas de tratamiento. La enfermedad genética que se produce por mutaciones en el gen CFTR presenta varios biomarcadores genéticos, bioquímicos y fisiológicos.

Varios diagnóstico e imagen Se han identificado biomarcadores que permiten su diagnóstico precoz y se utilizan para prevenir sus manifestaciones potencialmente mortales con mayores tasas de éxito. Un estudio de validación y calificación de biomarcadores para la fibrosis quística reveló que la especificidad de los biomarcadores tiene que ser evaluada para demostrar la eficacia biológica de las nuevas terapias, confirmar el mecanismo de acción e informar sobre la selección de dosis. El sitio web Mutación G551D se utiliza como biomarcador predictivo para evaluar la eficacia de Ivacaftor clínicamente, mientras que el cambio de 8 semanas en el FEV1 se remarcó como biomarcador farmacológico que medía los cambios dinámicos en el cuerpo debido a la administración de Ivacaftor.

La concentración de cloruro en el sudor, la diferencia de potencial nasal y la corriente intestinal se detectaron como in vivo biomarcadores de la fibrosis quística utilizados para caracterizar la presentación de la fibrosis quística de un individuo y la función genética del gen CFTR. Además, el perfil del gen CFTR R117H, F508del y G551D puede dilucidar la bioactividad dependiente de la dosis de ivacaftor en pacientes que tienen estas mutaciones. Asimismo, las infecciones por bacterias patógenas como las resistentes a la meticilina Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosay Burkholderia cepacia y la densidad bacteriana se postularon como biomarcadores de infección. Por lo tanto, estos biomarcadores se utilizaron ampliamente en ensayos clínicos aleatorios para evaluar la eficacia de las terapias combinadas, como la de tezacaftor + ivacaftor + elexacaftor.

5. Detección de biomarcadores cardiovasculares para reevaluar los tratamientos de la ECV

Las enfermedades cardiovasculares siguen siendo la principal causa de mortalidad en el mundo. La situación se complica por el fracaso de terapias experimentales como los inhibidores de la CETP -Torcetrapib y Dalcetrapib-, de los que se esperaba que impidieran o ralentizaran la actividad aterogénica. La CETP, una proteína plasmática de transferencia de ésteres de colesterol, interviene en la transferencia de ésteres de colesterol de las lipoproteínas de alta densidad (HDL) a las lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) y a las lipoproteínas de baja densidad (LDL-C).

A diferencia de las estatinas, que reducen eficazmente el LDL-C sin afectar al riesgo cardiovascular residual, Los inhibidores de la CETP elevan el HDL-C pero aumentó inesperadamente la morbilidad y la mortalidad cardiovasculares en ensayos clínicos anteriores, cuestionando así los efectos cardioprotectores del HDL-C elevado. El dalcetrapib se estaba probando en pacientes con síndrome coronario agudo que presentaban un polimorfismo homocigótico rs1967309 del gen ADCY. Sin embargo, a diferencia del evacetrapib, no pudo reducir el LDL-C. Posteriormente, se concluyó que las pruebas genéticas previas a la inclusión eran perjudiciales para una mayor eficacia clínica tras un análisis post-hoc de su ensayo controlado con placebo, en el que el número de eventos cardiovasculares adversos mayores se redujo en 39% en la población homocigótica.

Además de estos fracasos clínicos masivos, se supone que el gasto de la industria en I+D se reducirá en los próximos años. Por otra parte, los mayores obstáculos reglamentarios y la toma de decisiones en función de los datos seguirán siendo los retos perennes. Por lo tanto, los biomarcadores moleculares con datos preclínicos más sólidos están garantizados para mejorar la eficacia terapéutica y optimizar los costes de I+D.

The emerging technologies of genómica, proteomics, and metabolomics combined with physiological profiling and imaging modalities provide valuable insight. Furthermore, differential gene and protein expression in disease or following drug treatment would be more frequently available. Thus, personalized therapies are expected to dominate the therapeutic landscape in the years to come.

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