Einhaltung der Vorschriften für Medizinprodukte: FDA vs. EU MDR

Mahasweta Pal, freelance medizinischer Autor on Kolabtree, provides a comprehensive comparison of Einhaltung der Vorschriften für Medizinprodukte in den USA (FDA) und in Europa (EU MDR). 

Die Entkomplizierung der EU-MDR has been a prime concern for Medizinprodukt Entscheidungsträgern und mit erhöhter Wachsamkeit und Risiken verbunden, Berater für medizinische Geräte haben eine strategische Rolle zu spielen. Da sich die Hersteller von Medizinprodukten auf die Umsetzung der EU-MDR-Richtlinien in den kommenden Monaten vorbereiten, ist es äußerst wichtig zu verstehen, welche Änderungen die EU-MDR mit sich bringt. In der Zwischenzeit setzt die FDA ihre Wachsamkeit fort, zuletzt in Bezug auf Essure - ein Gerät zur Sterilisation von Frauen, das mit lebensbedrohlichen Komplikationen für Frauen in Verbindung gebracht wird. Es überrascht nicht, dass sich die Aufsichtsbehörden mit vielen Fragen des Qualitätsmanagements auseinandersetzen müssen. Die Hersteller von Medizinprodukten hingegen müssen immer noch ihre Chancen auf eine Zulassung ihrer Produkte vor der Markteinführung abwägen, auch wenn die rechtlichen Rahmenbedingungen strenger und die Märkte risikoreicher werden. Im Folgenden werden die Unterschiede bei der behördlichen Zulassung von Medizinprodukten aus Sicht der FDA und die EU-MDR.

Aspekte, in denen die Unterschiede bestehen:

1. Begriffsbestimmungen

Die USA regulatorische Kontrollen are documented in accordance with the Federal Food, Drug, and Cosmetic Act and the regulations in Title 21- Code of Federal Regulations (21 CFR) Parts 1-58, 800-1299. This long, exhaustive regulatory framework is used by medical device companies to attain the FDA market authorization. It is based on the Title 21-CFR Quality System Regulations, which are defined for each device category. According to the FDA regulations, companies follow requisite regulatory steps assessing the overall risk profile for each device and ensuring reasonable safety and effectiveness assurance while adhering to the respective marketing pathways. The marketing pathways include Premarket Notification (510(k)), De Novo Classification Request, Exempt, Premarket Approval (PMA), Product Development Protocol (PDP), Humanitarian Use Exemption (HDE), and Biologics License Application (BLA).

Das europäische Pendant "EU MDR" besteht aus einer 28-seitigen Präambel, 10 Kapiteln und 16 Anhängen mit mehreren Kapiteln pro Anhang. In den Kapiteln werden die Pflichten der Wirtschaftsakteure, das überarbeitete CE-Kennzeichnungsverfahren, die Identifizierung und Rückverfolgbarkeit der Produkte, die Registrierung der Produkte und ihrer Wirtschaftsakteure, eine Zusammenfassung der Sicherheit und der klinischen Leistung sowie die Entwicklung und der Wiederaufbau der europäischen Datenbank für Medizinprodukte kurz beschrieben.

The MDR lists the primary responsibilities and conditions set forth for the Notified Bodies, regarding their role in processing clinical information to validate the intended use of the device, the conformity assessments, and clinical investigations on the device. Lastly, it introduces post-market surveillance and vigilance of marketed devices as a big step, as well as confidentiality and funding obligations, penalties, and the cooperation between member states, Medical Device Coordination groups, data protection, and device registers. Chapter X pertains to Final Provisions, which the EU deems necessary for mitigation of already marketed devices. Compliance with the EU MDR is changing since the classification categories have changed and the Common Specifications have been expanded as compared with the MDD. The MDR replaces the earlier Medical Device Directive (MDD) and the Active Implantable Medical Device Directive (AIMDD), while the in vitro Diagnostic Device Regulation (IVDR) ersetzt die IVDD.

2. Geräteklassifikationen

Der erste Schritt, bevor Sie mit der 510(k)-Einreichung ist die Identifizierung der richtigen Klasse für das Produkt anhand der FDA Datenbanken für Medizinprodukte. Produkte der Klassen I und II, die ein geringes und mittleres Risiko aufweisen, werden durch den 510(k)-Pfad geregelt. Auf diesem Weg müssen die Produktentwickler Daten vorlegen, die die funktionale Gleichwertigkeit des Produkts mit einem zuvor zugelassenen Produkt, dem so genannten "Prädikat", belegen. Medizinprodukte können von der Einhaltung dieses Regulierungsverfahrens ausgenommen werden, wenn sie die in 21CFR 880.9 festgelegten Grenzen nicht überschreiten. Produkte, die aufgrund ihrer Anwendung ein höheres Krankheits- oder Verletzungsrisiko aufweisen, wie z. B. implantierbare Geräte, fallen unter die Klasse III und unterliegen einem strengeren Verfahren - der Vorabzulassung.

Im Rahmen der Vorabgenehmigung (Premarket Approval, PMA) legen die Sponsoren Daten vor, die die Sicherheit und Wirksamkeit der Daten in Übereinstimmung mit strengen Bewertungen des Nutzen-Risiko-Profils belegen und validieren. Vor allem aber müssen die Sponsoren nachweisen, dass die Risiken für die Umwelt am geringsten sind und ein relativ hohes lebenserhaltendes Potenzial aufweisen. In den letzten Jahren hat die FDA Produkte der Klasse III als solche klassifiziert, "die menschliches Leben unterstützen oder erhalten, die von wesentlicher Bedeutung für die Verhinderung von Beeinträchtigungen der menschlichen Gesundheit sind oder die ein potenzielles, unangemessenes Krankheits- oder Verletzungsrisiko darstellen".

In fact, the FDA has determined that general and special controls alone are insufficient to assure the safety and effectiveness of Class III devices. Therefore, these devices require a PMA application under section 515 of the Food, Drugs, &Cosmetics Act in order to obtain marketing approval. This means that if the device classifications are accurate, a medical device sponsor has crossed halfway into the process.

Andererseits werden die Produkte auf der Grundlage der EU-MDR wie folgt klassifiziert: Es gibt vier Kategorien von Produkten - nicht-invasive Produkte, invasive Medizinprodukte, aktive Medizinprodukte und eine Sonderkategorie mit Ausnahmen (einschließlich empfängnisverhütender, desinfizierender und radiologischer Diagnoseprodukte). Die MDR enthält zusätzliche Regeln für Behandlungsprodukte, die auf Nanomaterialien basieren. Darüber hinaus werden die Produkte nach ihrem Risiko eingestuft, das den Umfang der Daten und die Tiefe der Bewertung bestimmt, die für die künftigen Produkte erforderlich sind.

Abgesehen von der Einzelrichtlinie für in vitro Diagnosegeräte, hier sind die Geräteklassen.

• Klasse I - nicht steril geliefert oder ohne Messfunktion (geringes Risiko)
• Klasse I - sofern steril und/oder mit Messfunktion (geringes/mittleres Risiko); die MDR fügt dieser Gruppe wiederverwendbare chirurgische Instrumente als wiederverwendbare chirurgische Instrumente der Klasse I hinzu.
• Klasse IIa (mittleres Risiko)
• Klasse IIb (mittleres/hohes Risiko)
• Klasse III (hohes Risiko)

Für jede Geräteklasse gelten eigene Prüfanforderungen, die in verschiedenen Kapiteln und Anhängen der EU-MDR erörtert werden. Produkte mit vorinstallierter Software für die Handhabung durch den Benutzer werden ebenfalls gemäß Artikel 6.11, Regel 11 der MDR geprüft und validiert. Dabei handelt es sich um Software, die für Überwachungsgeräte, Kommunikation, Diagnose und Behandlung verwendet wird. Die meiste Software wird als Klasse I oder IIb eingestuft, wenn mit ihrer Verwendung eine ernsthafte Verschlechterung des Zustands des Patienten verbunden ist. Software zur Überwachung physiologischer Parameter, bei der die Art der Veränderungen dieser Parameter zu einem unmittelbaren Risiko für den Patienten führen kann, wird ebenfalls als IIb eingestuft. Software, die zur Diagnose oder Behandlung eingesetzt wird und mit dem Risiko des Todes oder einer irreversiblen Verschlechterung des Zustands eines Patienten verbunden ist, wird hingegen als Klasse III eingestuft.

3. Klinische Prüfverfahren

In Anbetracht der Tatsache, dass die meisten Produkte unter das 510(k)-Verfahren fallen, dauert die klinische Prüfung etwa 6 bis 15 Monate, je nach Art des Produkts und der während des Versuchszeitraums einbezogenen Ergebnismessungen. Nach der genauen Einstufung des Produkts kann ein Hersteller von Medizinprodukten das umfassende, mehrdimensionale 510(k)-Einreichungdie alle diese Bewertungen vor der Vorbereitung der 510(k)-Anträge umfasst:

• Vorläufige Sicherheitsprüfung
• Risikoeinschätzung
• Identifizierung von Gefahren
• Planung des Gefahrenmanagements
• Planung einer Strategie zur Risikominderung
• Analyse der Risikokontrolle
• Überprüfung der Wirksamkeit der Risikokontrolle
• Analyse des Gesamtrestrisikos
• Risiko-Nutzen-Analyse
• Final risk management Überprüfung

Wenn die Produktklasse noch nicht endgültig feststeht, muss ein Antrag bei der FDA durch das 510(g)-Protokoll. The first four processes involve smaller study sizes and from the fifth step, it involves klinische Studien von unterschiedlichem Umfang der Studien. Daher kann die durchschnittliche Gesamtdauer des Zulassungsverfahrens für Produkte zwischen 7 Monaten (für weniger invasive Produkte mit einer Nachbeobachtungszeit von weniger als einem Jahr in klinischen Studien) und 14 Monaten (für Produkte, die auf komplexe Krankheiten abzielen und eine Nachbeobachtungszeit von mindestens einem Jahr in klinischen Studien erfordern) schwanken.

In der Zwischenzeit, unter der EU-MDRProdukte der Klasse I werden auf der Grundlage von Anhang IV und V der EU-MDR bewertet und sind von der Konformitätsbewertung durch die BS für die CE-Kennzeichnung befreit. Einige Produkte der Klasse I mit mittlerem Risiko und Produkte der Klasse IIa müssen hingegen möglicherweise einer Konformitätsbewertung auf der Grundlage von Anhang XI der MDR (Teil A) unterzogen werden. Für Produkte der Klassen IIb und III ist eine aussagekräftige technische Dokumentation der Baumusterprüfungen, der Konformitätsprüfung, der Produktprüfung und der umfassenden Risikobewertung im Rahmen der Konformitätsbewertungen durch die benannten Stellen auf der Grundlage der Artikel der Anhänge II, X und XI (Teil A und B) erforderlich. Handelt es sich bei den Produkten der Klassen IIb und III um implantierbare Produkte, so werden sie in der MDR für weitere Prüfungen gemäß den Sonderbestimmungen bestimmt. Produkte, die bioresorbierbare Biomaterialien enthalten, werden nach Vorlage des Berichts der benannten Stellen einer speziellen Bewertung durch Expertengremien unterzogen.

Mit der MDR wird die Dokumentation der Einhaltung der Vorschriften auch Berichte über "Gemeinsame Spezifikationen" und "Harmonisierte Normen", die bedeutet dass die Hersteller von Medizinprodukten Daten vorlegen, die belegen, dass das Produkt den grundlegenden Sicherheits- und Leistungsanforderungen entspricht, einschließlich eines Risikomanagementsystems, das ein akzeptables Nutzen-Risiko-Verhältnis, elektrische Sicherheit, mechanische Sicherheit, Software-Lebenszyklus-Prozesse, d. h. Verifizierung und Validierung, und verwendbare Medizinprodukte gewährleistet, insbesondere nach Minimierung der Risiken aufgrund mangelnder Verwendbarkeit. Das Protokoll der technischen Dokumentation umfasst auch die Meldung des Bedarfs an künftigen Verbesserungen bei aktiven Implantationsgeräten.

Eine Anmerkung zur MDR-Dokumentation und CERs

Die MDR spezifiziert detailliert die verschiedenen Aspekte der Dokumentation, die ein Sponsor benötigt, angefangen bei den technischen Dokumenten der präklinischen und allgemeinen Unbedenklichkeitsprüfungen, der Leistungsbewertung und der Dokumentation der Konformitätsbewertung, CE-Kennzeichnung Konformitätserklärung, die EU-Konformitätserklärung und die vorzulegenden Informationen über Medizinprodukte und ihre Wirtschaftsakteure, die Registrierungsunterlagen, die technischen Unterlagen und die bei der Zulassung vorzulegende Dokumentation Klinischer Bewertungsbericht (CER). Die EU-MDR sieht vor, dass Berichte über vorläufige Klassifizierungskriterien, die Konformitätsbewertung bei der Baumusterprüfung, Verfahren für Sonderanfertigungen, technische Unterlagen über das Qualitätsmanagementsystem und Entsprechungstabellen vorgelegt werden.

Für die benannten Stellen gibt es ausführliche Anforderungen hinsichtlich der Art und Weise, wie sie die klinischen Informationen in den verschiedenen Phasen erhalten sollen. Die MDR erwartet, dass auch Daten über Medizinprodukte aufgenommen werden, die bisher keine medizinische Zweckbestimmung hatten, in der MDR aber als medizinisch nutzbar aufgeführt werden. Schließlich schreibt die MDR den Herstellern vor, die technische Dokumentation auf der Grundlage von Anhang IX abschließend zu prüfen. Da die Rolle der BS erweitert wurde, wurden die letzten zwei Jahre dafür verwendet, die benannten Stellen gemäß den neuen Vorschriften neu zu benennen oder zu qualifizieren.

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Künftige Auswirkungen auf die EU-MDR

Bemerkenswert, zu den drastischen Änderungen der EU-MDRWir müssen uns daran erinnern, dass die MDD eine Richtlinie war, die die Länder in ihre nationale Gesetzgebungspolitik integrieren mussten. Bei der MDR handelt es sich jedoch um eine Verordnung, die die Mitgliedstaaten direkt anwenden müssen, ohne dass sie sie sukzessive in ihr nationales Recht integrieren müssen. Wie bei der früheren MDD bleiben die Konformitätsbewertungen die größten regulatorischen Hürden, auf die sich die Hersteller vorbereiten müssen. Die Konformitätsbewertungen werden von den benannten Stellen bewertet, die von den EU-Mitgliedstaaten benannt werden, wie dies auch bei der MDD der Fall war. Gemäß der MDR wird die funktionale Bedeutung der benannten Stellen drastisch umgestaltet, und es wird prognostiziert, dass in Zukunft weniger benannte Stellen beibehalten werden, während die übrigen ihre Lizenz verlieren könnten.

Einige Agenturen wie die BSI UK wurden als Benannte Stellen benannt unter der MDR vor kurzem. Künftig reicht der Geltungsbereich der neuen MDR-Kennzeichnung des BSI UK von Medizinprodukten, die Arzneimittel oder Nanomaterialien enthalten, bis hin zu implantierbaren Sonderanfertigungen der Klasse III. Die künftigen Auswirkungen der Benennungen und/oder Qualifikationen der BSI müssen jedoch genau beobachtet werden, da post-BREXIT die im Vereinigten Königreich benannten BS werden nicht mehr Teil der Liste aller BS in der EU sein.

Overall, the EU MDR is a leap over the previously inadequate MDD. Moreover, since, active implantable devices–which were associated with quality and safety breaches in the past few years–will be undergoing higher levels of evaluation, the implementation of the MDR is anticipated to be binding. Effectively, the European Union may reach the par with the FDA in terms of 360° surveillance of clinical information of CE marked products immediately, as well as those of the past. However, the differences that may still come about will be understood more clearly in the future, when Forschung pertaining to the gap analysis is undertaken by regulatory bodies.

Medical device Einhaltung von Rechtsvorschriften is a complex process, involving processes that need constant monitoring and maintenance. The EU MDR has made it even harder to bring a product into the Europe market. Working with an expert consultant helps save time and energy, while ensuring your medical device can be brought to (and stays in) the market successfully.

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