Literaturberichte für Medizinprodukte: 6 Expertentipps

Catarina Carrão, freiberuflicher medizinischer Autor auf Kolabtree, beschreibt die Bedeutung von Literaturrecherchen für Medizinprodukte und die besten Praktiken, die zu befolgen sind. 

A clinical evaluation is an ongoing process, conducted throughout the life cycle of a Medizinprodukt. It is usually first performed during the development phase of the medical device, in order to identify the data that it needs to be granted market access. In the European Union, for an initial CE-marking, a Bericht über die klinische Bewertung (CER) ist obligatorisch und muss danach aktiv und kontinuierlich aktualisiert werden[1]. In den Vereinigten Staaten ist eine Genehmigung vor der Markteinführung (PMA) [2] ist das Verfahren der Food and Drug Administration (FDA) zur wissenschaftlichen und behördlichen Überprüfung, um die Sicherheit und Wirksamkeit eines Medizinprodukts (Klasse III) zu bewerten, damit es den Verbraucher erreichen kann. Sie verwendet auch ein evidenzbasiertes Prüfsystem für die wissenschaftliche Bewertung von Medizinprodukten.

Dieser Prozess der klinischen Bewertung ist von grundlegender Bedeutung, da er die Sicherheit und Leistung des Produkts auf der Grundlage zahlreicher klinischer Nachweise während der gesamten Lebensdauer des Medizinprodukts auf dem Markt gewährleistet. Es ermöglicht den benannten Stellen (BS) und den zuständigen Behörden, die klinischen Nachweise zu lesen, um die Konformität des Produkts mit den grundlegenden Anforderungen nachzuweisen, und zwar nicht nur für das erste Inverkehrbringen, sondern während seiner gesamten Lebensdauer (z.B.., fulfilment of post-market surveillance and reporting requirements) [1].

Literaturberichte für Medizinprodukte

Literaturübersichten sind für den Erfolg einer CER und PMA von entscheidender Bedeutung, da eine solide und systematische Literaturrecherche-Strategie fortifies every stage of the medical device life cycle process: from concept and design, through klinische Studien to release of the medical device and reimbursement [3]. Das Screening der Literatur ist also nicht nur eine kluge Investition, sondern auch von grundlegender Bedeutung für den weltweiten Erfolg eines jeden vermarkteten Medizinprodukts, um den Anforderungen der Zulassungsbehörden während des Zulassungsverfahrens und für die Überwachung nach dem Inverkehrbringen zu genügen.

Für viele Unternehmen, insbesondere für kleine und mittlere Unternehmen (KMU), stellen die bei der Literaturrecherche gefundenen Daten den größten Teil, wenn nicht sogar die Gesamtheit der gesammelten Daten dar. Bei dieser Suche werden Quellen für klinische Daten ermittelt, um den aktuellen Wissensstand oder den "Stand der Technik" zu ermitteln, der den klinischen Hintergrund in dem entsprechenden medizinischen Bereich beschreibt; die klinischen Daten, die für das zu bewertende Produkt oder ein gleichwertiges Produkt relevant sind (wenn die Gleichwertigkeit in einer CER1oder 510K[4]) und die Identifizierung potenzieller klinischer Gefahren. Deshalb ist es so wichtig, eine robuste Strategie für die Literaturrecherche zu entwickeln, die bei späteren Aktualisierungen von jeder Person nachvollzogen werden kann.

1. Suchprotokoll (Stufe 1)

Die Suchstrategie sollte gründlich und objektiv sein, d.h. sie sollte alle relevanten günstigen und ungünstigen Daten ermitteln und auf der Grundlage eines Suchprotokolls durchgeführt werden [1]. Das Rechercheprotokoll dokumentiert die Planung der Recherche vor der Durchführung. Nach der Durchführung der Recherchen sollte die Angemessenheit der Recherchen überprüft werden und ein Literaturrecherchebericht erstellt werden, in dem die Details, eventuelle Abweichungen vom Literaturrechercheprotokoll und die Ergebnisse der Recherche dokumentiert werden. Es ist wichtig, dass die Literaturrecherche so dokumentiert wird, dass die Methoden kritisch beurteilt, die Ergebnisse überprüft und die Recherche gegebenenfalls reproduziert werden kann.

Gemäß den Vorschriften [1], [2]sollte das Literaturrechercheprotokoll die folgenden Elemente enthalten [5]:

• Quellen der verwendeten Daten (z.B.., MEDLINE/PubMed, Embase, Google Scholar, ResearchGate, Internetrecherchen usw.);
• Die methodology used for the searches;
• Die genauen Suchbegriffe und Parameter, die für die Suche in wissenschaftlichen Datenbanken verwendet werden (z.B.., Daten);
• Spezifische Auswahl- oder Ausschlusskriterien mit entsprechender Begründung;
• Wie wurde die Duplizierung von Daten aus verschiedenen Quellen behandelt?
• Wie wurde die Datenintegrität sichergestellt (z.B.., Qualitätskontrollmethoden oder Zweitgutachter);
• Wie die einzelnen Datenquellen bewertet wurden und welche Bedeutung sie für das jeweilige Gerät haben;
• Analyse und Handhabung der Datenverarbeitung.

Die Suchstrategie muss breit genug sein, um sicherzustellen, dass keine wesentlichen Informationen übersehen werden, aber dennoch eine genaue Identifizierung relevanter Ergebnisse ermöglichen. Dies kann die Verwendung von Suchfunktionen wie Filtern zur Eingrenzung der Ergebnismenge, Unterüberschriften auf der Grundlage von Schlüsselbegriffen wie unerwünschte Nebenwirkungen von Geräten oder Gerätevergleiche sowie Triage- und Analysemethoden zur Ermittlung der relevantesten Literatur beinhalten. Die Ergebnisse selbst liegen in der Regel in Form einer Liste von Zitaten oder Daten vor, die mit beschreibenden Indexierungs-Tags und anderen Schlüsselinformationen versehen sind.

Die Zusammenfassungen sind nicht detailliert genug, um eine gründliche und unabhängige Bewertung der Themen zu ermöglichen, können aber ausreichen, um eine erste Bewertung der Relevanz einer Arbeit zu ermöglichen [1]. Gute Lösungen für die Forschungsinformatik ermöglichen sowohl die Kennzeichnung der Zitate als auch die Kommentierung des Artikeltextes, so dass Teams eng an einzelnen Artikeln arbeiten können [3]. Kopien der Volltextdokumente sollten in die endgültigen Unterlagen aufgenommen werden. Das/die Literaturrechercheprotokoll(e), der/die Literaturrecherchebericht(e) und die Volltextkopien der Artikel und relevanten Dokumente werden Teil der endgültigen technischen Dokumentation für das Medizinprodukt.

2. Mögliche Fehler

Eine präzise Literaturrecherche liefert genaue Beweise, aber wenn sie nicht korrekt durchgeführt wird, kann das Ergebnis irreführend, zeitaufwendig oder sogar nutzlos sein [6]. Es gibt Fehler in Bezug auf den Umfang der Nachweise, die Relevanz der Daten, den Ton der Nachweise und ihren Wert für das Forschungsthema, die selbst einen hochqualifizierten Forscher in Verlegenheit bringen können. Es ist notwendig, die Literaturrecherche auf präzise Themen zu fokussieren und relevante Belege innerhalb einer bestimmten Zeit zu beschaffen, da sonst die Ergebnisse abweichen könnten.

In der Regel haben die Fehler ihren Ursprung in einer falschen Verwendung der primären Attribute der Literatursuche, und zwar., Schlüsselwörter, Boolesche und Datenbank [6]. Der Bewerter könnte beispielsweise Fehler bei der Festlegung der Zulassungskriterien (Art der Literatur und der Datenbanken), bei der Auswahl der Schlüsselwörter und der Booleschen Logik oder sogar bei der Eingabe der Suchbegriffe in die Datenbank machen.

Diese Attribute können zu Einschlussfehlern führen (zu viele Daten, die teilweise für das Thema nicht relevant sind) oder zum Ausschluss wichtiger Daten aufgrund einer zu strengen Verwendung von Schlüsselwörtern. Es kann aber auch zu Fehlern der "einschließenden Ausschlüsse" führen, die auf die Voreingenommenheit von Literaturfachleuten bei der Suche zurückzuführen sind, und zu "ausschließenden Einschlüssen" durch die Verwendung hochspezifischer Schlüsselbegriffe mit unzureichenden Booleschen Operatoren oder sogar den Ausschluss von Synonymen für dieselbe medizinische Terminologie. Der Fehler der "exklusiven Ausschlüsse" wird auch als "Fehler der begrenzten Relevanz" bezeichnet und kommt häufig vor. Dieser Fehler ist eine Kombination aus Voreingenommenheit und spezifischer Ausschließlichkeit, wobei die konstruierten Suchphrasen nur einseitig auf Datentrends ausgerichtet sind und die ausgewählten Begriffe zu exklusiv sind, um ausreichende Informationen zu liefern [6].

Besides possible errors in retrieving important clinical data, uncertainty of the final Literaturüberblick also arises from two sources: the methodological quality of the data, and the relevance of the data to the evaluation of the device in relation to the different aspects of its intended purpose [1]. Beide Quellen der Unsicherheit sollten analysiert werden, um eine Gewichtung für jeden Datensatz zu bestimmen. Eine ausgewogene Bewertung der Qualität der Daten ist daher für den Erfolg der Literaturrecherche von entscheidender Bedeutung.

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3. Bewertung der klinischen Daten

Bei der Beurteilung der aus der Datenbankrecherche gewonnenen Daten (Stufe 2) achtet der Bewerter darauf, dass statistisch signifikante Datensätze vorliegen, dass geeignete statistische Methoden angewandt werden, dass angemessene Kontrollen vorhanden sind und dass die Daten zur Sterblichkeit und/oder zu schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen ordnungsgemäß erfasst werden. Es ist von entscheidender Bedeutung, dass die korrekte Bewertung auf der Grundlage des vollständigen Textes der gefundenen Veröffentlichungen erfolgt und nicht nur durch das Lesen der Zusammenfassungen oder Zusammenfassungen. Für jedes bewertete Dokument muss die Bewertung so dokumentiert werden, dass sie in angemessener Weise von anderen überprüft werden kann. Die Ergebnisse der Bewertung sollten auch Schlussfolgerungen über die klinische Sicherheit und Leistung des fertigen Produkts stützen (z.B..die nicht gerätebezogene Literatur zitieren, würden bei der Bewertung niedrig eingestuft werden)5. Es gibt einige Warnhinweise, die in der Verordnung vorgesehen sind, um die medizinischen Veröffentlichungen zu bewerten, zum Beispiel:

• In dem Artikel fehlen grundlegende Informationen wie die verwendeten Methoden, die Zahl der Patienten, die Identität der Produkte usw;
• Hat Datensätze, die zu klein sind, um statistisch signifikant zu sein;
• Enthält Daten, bei denen ungeeignete statistische Methoden angewandt werden;
• Es werden Studien verwendet, denen es an angemessenen Kontrollen mangelt;
• Die Daten zur Sterblichkeit und zu schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen werden nicht ordnungsgemäß erfasst;
• Es handelt sich um eine falsche Darstellung durch die Autoren;

Die Bewerter sollten überprüfen, ob die klinischen Prüfungen so definiert wurden, dass sie die Behauptungen des Herstellers für das Produkt bestätigen oder widerlegen, und ob diese Prüfungen eine ausreichende Anzahl von Beobachtungen umfassen, um die wissenschaftliche Gültigkeit der Schlussfolgerungen zu gewährleisten [1]. Einige Papiere wurden als ungeeignet für den Nachweis einer angemessenen Leistung angesehen, weil sie mangelhafte Elemente der study design or inadequate analysis, may still contain data suitable for safety analysis, or vice versa.

In der Regel sollten klinische Daten am stärksten gewichtet werden, wenn sie durch eine gut konzipierte und überwachte randomisierte kontrollierte klinische Untersuchung (auch randomisierte kontrollierte Studie genannt) gewonnen wurden, die mit dem zu bewertenden Produkt in seiner Zweckbestimmung mit Patienten und Anwendern durchgeführt wurde, die für die Zielpopulation repräsentativ sind [1]. Die Regulierungsbehörden erkennen an, dass randomisierte klinische Prüfungen nicht immer durchführbar und/oder angemessen sind und dass die Verwendung alternativer Studiendesigns relevante klinische Informationen mit angemessener Gewichtung liefern kann. Bei der Ablehnung von Nachweisen sollten die Bewerter die Gründe dokumentieren.

4. Analyse und Schlussfolgerungen aus den klinischen Daten

In der Analysephase (Stufe 3) wird eine umfassende Bewertung vorgenommen, um festzustellen, ob die gefundenen Daten tatsächlich den klinischen Sicherheitsanforderungen, den klinischen Leistungsanforderungen und den allgemeinen Sicherheits- und Leistungsanforderungen (GSPR) entsprechen. Es ist wichtig zu bewerten, ob das Nutzen-Risiko-Verhältnis des Medizinprodukts auf der Grundlage der Zweckbestimmung des Produkts angemessen ist oder ob das Produkt tatsächlich alle vom Hersteller gemachten Leistungsangaben erfüllen kann. Außerdem ist zu prüfen, ob die vom Hersteller gelieferten Materialien (Kennzeichnung/Anleitung) geeignet sind, die Zweckbestimmung zu beschreiben und das Risiko zu mindern [7]. Insgesamt soll mit der Bewertung festgestellt werden, ob die Risiken des Produkts minimal und entsprechend seiner Zweckbestimmung akzeptabel sind. Das Verständnis der Wechselwirkung zwischen dem Produkt und dem Körper, die Anzahl und der Schweregrad der unerwünschten Ereignisse und die aktuellen Pflegestandards sind nur einige der Lücken, die berücksichtigt werden müssen [1].

Die Daten aus der Literatur werden häufig in Excel Tabellen, die einen bequemen Vergleich verschiedener Studiendetails, Patientengruppen, Endpunkte, unerwünschter Ereignisse usw. ermöglichen. [7]. Dies ist äußerst hilfreich, um beim Verfassen der Zusammenfassung und der Schlussfolgerungen auf Unterschiede zwischen den Studien hinzuweisen. Die Bewerter sollten auch Aspekte wie seltene Komplikationen, Unsicherheiten in Bezug auf die mittel- und langfristige Leistung oder die Sicherheit bei weit verbreiteter Anwendung einbeziehen und zusätzliche klinische Untersuchungen oder andere Maßnahmen ermitteln, die erforderlich sind, um fehlende Daten zu gewinnen [1].

5. Informatische Werkzeuge

Diese umfangreiche Aufgabe der Literatursuche kann mit den richtigen Lösungen für die Forschungsinformatik rationalisiert werden. Heutzutage besteht der Schlüssel darin, eine Literaturdatenbank auszuwählen, die in Bezug auf Inhalt und Indexierung Medizinprodukte angemessen abdeckt. In einer Fallstudie, in der Literatur über ein bestimmtes medizinisches Gerät untersucht wurde, waren Embase und Science Citation Index (SCI) die besten Lösungen für die Forschungsinformatik [3]. Aber auch Medline und BioMed Central gelten als Top-Forschungsinformatiklösungen für die Suche nach Literatur über Medizinprodukte und können von jedermann genutzt werden.

Die Verwendung einer Lösung, die automatische Suchvorgänge durchführt und den Benutzer über relevante neue Daten per E-Mail oder RSS-Feed benachrichtigt, spart viel Zeit und hält den Bewerter bis zur letzten Phase der Einreichung auf dem Laufenden [3]. Wenn das Tool über eine geeignete Indizierung und Kennzeichnung verfügt, vereinfacht dies die Literaturtriage; und, was noch wichtiger ist, es verringert das Risiko, Berichte über unerwünschte Ereignisse zu übersehen, drastisch. Die Kombination aus einem guten Literaturrecherchetool und einem geschulten Auswerter kann die beste Lösung sein, um Fehler und Einschränkungen bei der Literaturrecherche zu vermeiden.

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6. Prozessablauf

Die modernen regulatorischen Anforderungen haben die biomedizinische Literaturrecherche zu einem wesentlichen Bestandteil des Lebenszyklus von Medizinprodukten gemacht; daher ist eine gute Strategie zum Auffinden und Zusammenfassen aller relevanten klinischen Daten ein Muss:

• Bestimmen Sie die zu beantwortende Frage;
• Entscheiden Sie, welche Datenbank besser zur Fragestellung passt,
• Ermitteln Sie die Medical Subject Headings (MeSH) oder Embase Subject Headings (EmTree);
• Erkennen der korrekten booleschen Begriffe, die zu verwenden sind;
• Erstellen und dokumentieren Sie das Literaturrechercheprotokoll;
• Führen Sie das Automatisierungstool für die Literatursuche aus;
• Auswertung und Analyse der Literatur (Tabellierung),
• Fassen Sie die Schlussfolgerungen zusammen.

Schlussfolgerungen

Die Zukunft sieht vielversprechend aus für die schwierige Aufgabe, eine systematische Literaturübersicht, since künstliche Intelligenz and natural language processing based-tools with cognitive capabilities provide a near-perfect solution [6]. Aber bis dahin ist ein organisierter und hochqualifizierter Forschungsevaluator unerlässlich, um eine gezielte Strategie für die Literaturüberwachung, -triage und -analyse umzusetzen.

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Referenzen:

1. Europäische Kommission. KLINISCHE BEWERTUNG: EIN LEITFADEN FÜR HERSTELLER UND BEKANNTE STELLEN GEMÄSS DEN RICHTLINIEN 93/42/EWG und 90/385/EWG. MEDDEV 27/1 Revision 4. 2016.
2. FDA. Premarket Approval (PMA). 2019;18. Mai 2020.
3. Elsevier. DEN ERFOLG DER MEDIZINPRODUKTEENTWICKLUNG MIT SYSTEMATISCHEN LITERATURÜBERSICHTEN STEIGERN. 2014;18. Mai 2020.
4. FDA. Premarket Notification 510(k). 2020;19. Mai 2020.
5. OrielStat. Erstellung eines EU CER-Literaturüberprüfungsprotokolls und Überprüfung der klinischen Daten von Medizinprodukten. 2019;18. Mai 2020.
6. Ashish Indani* SRB, Nadeem Ansari. Literatursuche für wissenschaftliche Prozesse in Medizinprodukten: Herausforderungen, Fehler und Abhilfestrategien. Tata-Beratungen. 2017;7.
7. OrielStat. Analysieren Sie Ihre klinischen Datensätze für Medizinprodukte und ziehen Sie Schlussfolgerungen. 2019;18. Mai 2020.