As Dificuldades em Ensaios Clínicos

Scientific studies are designed with a number of control experiments and replications such that the answer to the question being investigated is clear. In complex experimental set-ups like ensaios clínicos, results are often less clear making extrapolation of data impossible [1]. In fact, reports have indicated that many clinical trials are insufficiently designed, yielding ambiguous or useless results [1-3]. Other issues such as recruiting enough patients for the correct sampling size [4], bias and perceptions during recruitment [2, 5], patient withdrawal from a trial [5, 6], non-transparency or lack of enough expert review [1, 7] are very real factors that may confound the study making clear cut conclusions hard to reach. In addition, drug validation usually continues after approval for market, at the population level where rare, adverse or off-target effects are only observed with a huge sample size and over longer periods of time [8]. 

The entire process of desenvolvimento de medicamentos is lengthy and arduous because it involves rigorous testing for efficacy and safety in humans. However, this process is necessary in order to provide the public with a reasonably complete profile of the new drug or an existing drug used for a new indication. Rigor in clinical trials is also necessary in order to minimize tragedies such as those from the BIA 10-2474 trial [9, 10], o Julgamento Theralizumab [11], o ensaio de terapia genética para deficiência de transarbamilase de ornitina (OTC) [12], e o desastre da talidomida durante as décadas de 1950 e 1960 [13]. 

Cada tragédia tem levado a muitos esforços da comunidade científica, instituições médicas e órgãos governamentais para aumentar a comunicação, consulta e reconhecimento precoce de problemas para prevenir danos e avaliar melhor a aplicabilidade de futuros ensaios [14-17]. Entretanto, o processo desde a descoberta de drogas até o mercado ainda está longe de ser perfeito. Durante os últimos meses, o mundo tem testemunhado a complexidade e muitas vezes a inconclusividade dos estudos científicos. Com as recentes notícias de resultados positivos do ensaio Remdesivir em pacientes graves da COVID-19 e a aceleração da aprovação do medicamento pela FDA [18, 19], precisamos nos lembrar que ainda há mais trabalho a ser feito. 

1. Ioannidis, J.P., Why Most Clinical Pesquisa Is Not Useful. PLoS Med, 2016. 13(6): p. e1002049.
2. Treweek, S. e M. Zwarenstein, Fazer com que os ensaios sejam importantes: ensaios pragmáticos e explicativos e o problema da aplicabilidade. Ensaios, 2009. 10: p. 37.
3. Slattery, P., A.K. Saeri, e P. Bragge, Co-design de pesquisa em saúde: uma rápida visão geral das revisões. Health Res Policy Syst, 2020. 18(1): p. 17.
4. Reynolds, T.., Ensaios clínicos: a tecnologia pode resolver o problema do baixo recrutamento? BMJ, 2011. 342: p. d3662.
5. Lehmann, B.A., et al, “And Then He Got into the Wrong Group”: A Qualitative Study Exploring the Effects of Randomization in Recruitment to a Randomized Controlled Trial. Int J Environ Res Saúde Pública, 2020. 17(6).
6. Cleland , J.G.F., et al, Um método para reduzir a perda para acompanhamento - em ensaios clínicos: informação, retirada do consentimento. European Journal of Heart Failure 2004. 6

 (1).

7. Miyakawa, T.., Sem dados brutos, sem ciência: outra possível fonte da crise de reprodutibilidade. Mol Brain, 2020. 13(1): p. 24.
8. Raj, N., et al, Vigilância pós-mercado: uma revisão sobre aspectos-chave e medidas sobre o funcionamento eficaz no contexto do Reino Unido e do Canadá. Ther Adv Adv Drug Saf, 2019. 10: p. 2042098619865413.
9. Randerson, J., O ensaio clínico francês fatal falhou em verificar os dados antes de elevar a dose do medicamento. Nature News, 2016.
10. Kaur, R., P. Sidhu, e S. Singh, O que falhou no ensaio clínico BIA 10-2474 Fase I? Especulações globais e recomendações para futuros ensaios da Fase I. J Pharmacol Pharmacother, 2016. 7(3): p. 120-6.
11. Attarwala, H., TGN1412: Da Descoberta ao Desastre. J Young Pharm, 2010. 2(3): p. 332-6.
12. Rinde, M.., A Morte de Jesse Gelsinger, 20 Anos Depois, em Science History Institute – Distillations. 2019.
13. Vargesson, N., Teratogênese induzida por talidomida: história e mecanismos. Defeitos de Nascimento Res C Embrião Hoje, 2015. 105(2): p. 140-56.
14. Lipman, P.D., L. Dluzak, e C.M. Stoney, Este estudo é viável? Facilitando a gestão de marcos de planejamento pragmático de testes sob um mecanismo de financiamento por fases. Trials, 2019. 20(1): p. 307.
15. Dal-Ré, R., P. Janiaud, e J.P.A. Ioannidis, Evidência do mundo real: Quão pragmáticos são os ensaios controlados aleatórios rotulados como pragmáticos? BMC Med, 2018. 16(1): p. 49.
16. Reijers, J.A.A., et al, Imuno-estimulação adversa causada por impurezas: O lado escuro dos biofarmacêuticos. Br J Clin Pharmacol, 2019. 85(7): p. 1418-1426.
17. Van Norman, G.A, Limitações dos Estudos em Animais para Previsão da Toxicidade em Ensaios Clínicos: É hora de repensar nossa abordagem atual? JACC Basic Transl Sci, 2019. 4(7): p. 845-854.
18. Doenças, N.I.o.A.a.I., NIH Clinical Trial Shows Remdesivir Accelerates Recovery from Advanced COVID-19N.I.o. Health, Editor. 2020.
19. Gilead, Gilead anuncia os resultados da Fase 3 do Teste de Investigação de Remanescentes Antivirais em Pacientes com COVID-19 Severa, Gilead, Editor. 2020.