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医療機器の分類に基づくFDA規制のトップパスウェイ

Ramya Sriram

アダム・フリーマン元FDAの医療機器担当調査官が、医療機器の分類と使用目的に基づいて、FDAの規制経路を説明しています。 

の制御パスウェイは以下の通りです。 医療機器 depends mostly on its labeling.  We can ask a philosophical question in an effort to tease out that pathway for which a device takes in becoming a 医療機器. 

規制されていないナイフとFDA規制の外科用メスを分けるものは？ それは、使用の適応です。  製品の販売を予定している適応症によって、適用される規制の枠組みが決まります。. 

クラスI医療機器の規制パスウェイ

手術用メス

この思考実験をどのように進めれば、規制対象の外科用メスとそれに対応する規制要件にたどり着けるのかを探ってみよう。 そして、他のクラスの機器や画期的な技術に存在する別の経路を探ってみよう。 

ナイフが外科用メスに進化したのは、まず使用目的を明確にしたからです。 例えば、資格を持った専門家が外科手術を行う際に使用するオートクレーブ可能な刃。 連邦食品医薬品化粧品法（Food, Drug, and Cosmetic Act）では、201(h)項で規制対象となる機器を定義しています。 この条項の一部を紹介します。

"という言葉があります。デバイス''***とは 楽器器具、装置、機械、仕掛け、インプラント、体外試薬、またはその他の類似または関連する物品を含みます。 すべてのコンポーネント、部品、またはアクセサリーとなります。使用目的 病気やその他の状態の診断、または の中にある。治療, ミティゲーション, 治療または 疾病予防, 人間や他の動物のまたは***。人間や他の動物の身体の構造や機能に影響を与えることを目的としたものまた、人間や他の動物の体内または身体に化学的作用を及ぼすことによって、その主な目的を達成するものではなく、その主な目的を達成するために代謝されることに依存しないもの」。[1]

デバイスの使用目的を特定したら、そのデバイスの分類を決定するための検索を行います。デバイスの分類が定義されていない場合は、その経路も調査します。 米国連邦規則集のタイトル21の中にパート860があります。 このパートでは、医療機器の分類手順が定義されています。これらの分類手順は、機器開発者が製品が分類されるリスククラスを定義するために、FDAによって規定されています。 

医療機器のためのFDA Regulatory Pathways。リスククラス

クラスは、FDA独自のリスクベネフィット分析に基づき、3つのリスククラスに分けられます。 これらのクラスは以下のように定義されています。

"クラスI を意味します。 一般的な制御のみが適用されるデバイスのクラス 承認された、または 法の第501条（粗悪品）、第502条（不当表示）、第510条（登録）、第516条（禁止された装置）、第518条（通知およびその他の救済措置）、第519条（記録および報告）、第520条（一般規定）に基づき. (i) 装置の安全性と有効性を合理的に保証するのに十分な一般管理が行われている場合、その装置はクラスIに属する。または、(ii)一般的な管理体制が機器の安全性と有効性を合理的に保証するのに十分であると判断するための情報や、そのような保証を提供するための特別な管理体制を確立するための情報が不十分であるが、その機器が生命維持装置や人の健康の障害を防ぐ上で実質的に重要な用途ではなく、病気や怪我の潜在的な不合理なリスクをもたらさないものである場合。***

クラスII を意味します。 特別な管理を受けている、または将来受けることになるデバイスのクラス. A device is in class II if general controls alone are insufficient to provide reasonable assurance of its safety and effectiveness and there is sufficient information to establish special controls, including the promulgation of performance standards, post-market surveillance, patient registries, development and disseminationof guidance documents (法の第510(k)条に基づく市販後の届出における臨床データの提出に関するガイダンスを含む）、勧告、およびその他の適切な行動を、委員会がそのような保証を提供するために必要であるとみなす。 人間の生命を維持するために使用されると称されている機器の場合, 委員会は、安全性と有効性の十分な保証を提供するために必要な特別な管理がある場合は、それを調査して特定し、当該管理がどのように当該保証を提供しているかを説明しなければならない。. ***

クラスIII を意味します。 法の第515条に基づいて市販承認が必要とされる、または必要となる機器のクラス. 機器の安全性と有効性を合理的に保証するための一般的な管理が十分に行われていると判断するには十分な情報が存在しない場合、その機器はクラスIIIに分類されます。 または、本項(c)(2)に記載された特別な管理を適用することにより、そのような保証が得られる場合で、さらに、その機器が生命維持装置または生命継続装置である場合、または、人間の健康障害を防止する上で実質的に重要な用途である場合、または、その機器が病気や怪我の潜在的な不合理なリスクをもたらす場合。"[2]

分類はすでに定義されていますか？

米国連邦規則集のタイトル21のパート862から892を検索することで、その製品に分類がすでに定義されているかどうかを判断することができます。
21 CFRのセクション860.1(b)には、次のように書かれています。

"このパートでは、使用すべき基準と手順を規定しています。 分類委員会が勧告を行う際、およびコミッショナーが 作ることで コミッショナーの 特定の機器に適した規制のクラス（クラスI、クラスII、またはクラスIII）に関する決定を行います。 諮問委員会を管理する米国食品医薬品局の一般的な手続きを補足するもの（本章第14部）。 また、このパートでは、製造者、輸入者、およびその他の利害関係者が機器の分類および再分類の手続きに参加するための手順を規定しています。. また、このパートでは、機器の安全性と有効性を判断するために必要なデータの種類や、分類委員会や分類変更手続きに関連して委員会に提出された情報が一般に公開される状況についても説明しています。".[2]

 機器のクラス分けは、21 CFRの中で以下の部分に定義されています。

具体的な機器分類の絞り込み

今回の手術用メスを定義するために、パート878「一般および整形外科用機器」に注目します。 このパートでは、878.4800項に手術用メスの適切な分類がある。 このセクションは以下の通りである。

"一般用の手動式手術器具。

(a) 識別。 一般的に使用される手動式手術器具とは、動力を使わない、手で持った、または手で操作する器具のことです。のいずれかになります。 再利用可能 や使い捨てにすることができます。 様々な一般的な外科手術に使用することを目的としています。.デバイスには、アプリケーター、クリップアプライヤー、バイオプシーブラシ、マニュアルダーマブレージョンブラシ、スクラブブラシ、カニューレ、リガチャーキャリア、チゼル、クランプ、コントラクター、キュレットなどがあります。 カッター, ディセクタエレベーター、皮膚移植用エキスパンダー、ヤスリ、鉗子、ガウジ、インスツルメントガイド、ニードルガイド、ハンマー、止血鉗子、切断用フック、結紮パス、結束用器具。 ナイフ血液ランセット、マレット、使い捨てまたは再利用可能な吸引・注射針、使い捨てまたは再利用可能な縫合針、オステオトーム、プライヤー、ラスプ、リテーナー、リトラクター、ソー。 メスの刃, メスの柄, ワンピース・メススネア、スパチュラ、ステープラー、使い捨てまたは再使用可能なストリッパー、スタイレット、胃や腸の縫合器具、メジャー、ノギス。特定の医療専門分野に特化した用途を持つ手術器具は、パート868から892の別の規則に分類されます。

(b) 分類. クラスI（一般的なコントロール.

本装置は、§878.9の制限のもと、本章パート807のサブパートEの市販前通知手続きが免除されます。" [2]

この定義の中で、一般的に使用される手動の手術器具として、当社の外科用メスはクラスIの医療機器に分類されています。 

これは、この機器がFDAが規定する一般的な管理要件の確立を必要とすることを意味します。  これらの一般的な管理要件は、米国連邦食品医薬品化粧品法の中で定義されており、以下の通りです。 

クラスII医療機器の規制経路

他の機器とその規定要件を分類別に考えてみましょう。 刃物にパワーを加えてリスクカテゴリーを上げれば、クラスIIの医療機器になります。21 CFR Section 878.4400には次のように書かれています。

"電気外科用の切断・凝固装置とその付属品。

(a) 識別。電気外科用切断・凝固装置および付属品とは、高周波電流を用いて組織を除去し、出血を抑えることを目的とした装置である。

(b) 分類 クラスⅡ」です。[2]

さて、私たちはリスククラスをクラスIIの規制対象医療機器に格上げしたため、私たちの製品にはFDAの市販前申請プロセスによる許可が必要となりました。 このプロセスは、製品が米国での販売許可を得る前に必要です。   また、クラスII機器としての要求事項は、一般的な管理から、医療機器の製造に関する現行の適正製造基準で定められた管理へと発展します。 

これらの要求事項は、設計、製造工程、全体的な品質を管理する品質管理システムを構築し、FDAおよび調和した規格で規定された要求事項に準拠することを意味します。 私は、FDAのコンプライアンスガイダンスプログラムマニュアルの中に、これらの要求事項の有用なリストを見つけました。 FDAのCPGM 7382.845「医療機器製造業者の検査」です。 [3]米国連邦規則集のタイトル21で定義されている要件を記載しています。 [2].その条件は以下の通りです。

すべてのクラスIIまたはクラスIII製品は、機器に関連するこれらの要求事項を満たさなければなりません（トラッキング要求事項と放射線規制は機器に固有です）。 

クラスII製品の開発に引き続き、市販前の申請プロセスについて見てみましょう。

FDA 510(K)の提出市販前申請

このプロセスは、FDAのウェブサイトから引用したこの言葉に集約されています。 

"A 510(k) は、市販される機器が合法的に販売されている機器と同等の安全性と有効性、すなわち実質的に同等であることを証明するためにFDAに提出する市販前の申請書です。*** 申請者は、自社の機器を1つ以上の類似した合法的に販売されている機器と比較し、実質的な同等性の主張を行い、それを裏付ける必要があります。"[4]

FDAは、そのプロセスの透明性を高めるため、510(k)の提出プロセスに関する多くの有用なガイダンスを発表しています。 私がお勧めするのは、「The 510(k) Program」というタイトルのガイダンスです。The 510(k) Program: Evaluating Substantial Equivalence in Premarket Notifications [510(k)] Guidance for Industry and Food and Drug Administration Staff" というタイトルのガイダンスをお勧めします。[5]. このドキュメントでは、FDAに市販前申請を提出する際にどのような情報が求められるかを明らかにしています。採用する 510(k)申請のエキスパート は、ガイドラインに沿ってドキュメントが作成されているかどうかを確認するのに役立ちます。 

こちらもお読みください。FDAの迅速な承認を得るために510(k)申請で避けるべきミストップ13

Q-submissionプロセス

実質的に同等であるか、新しい機器であるか、技術的に新しい機器であるか、既存の機器で新しい適応症に使用されることが望まれているかどうかが不明な場合、FDAは機器の分類とリスククラスの固定化を検討するためのメカニズムを提供しています。  これは、開発の道を進む前のベスト・プラクティスであると私は考えています。 その仕組みを「Q-Submissionプロセス」と呼びます。 

FDAのガイダンスでは、一部が「医療機器提出のためのフィードバックとミーティングの要求」と題されています。The Q-Submission Program Guidance for Industry and Food and Drug Administration Staff」と題したガイダンスで、FDAは以下のように記しています。

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“this guidance is to provide an overview of the mechanisms available to submitters through which they can request feedback from or a meeting with the Food and Drug Administration (FDA) regarding potential or planned medical device Investigational Device Exemption (IDE) applications, Premarket Approval (PMA) applications, Humanitarian Device Exemption (HDE) applications, Evaluation of Automatic Class III Designations (De Novo requests), Premarket Notification (510(k)) Submissions, Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA) Waiver by Applications (CW), Dual 510(k) and CLIA Waiver by Application Submissions (Duals), Accessory Classification Requests, and certain Investigational New Drug Applications (INDs) and Biologics License Applications (BLAs) submitted to the Center for Biologics Evaluation and リサーチ (CBER)) (specifically, INDs and BLAs for devices that are regulated as biological products”.[6]

あなたの会社が新しい機器、クラスII機器、クラスIII機器を市場に出すことを意図しているかどうかに関わらず、あなたの会社がFDAの所定の経路に従う決意と忍耐を持っているならば、FDAはこのプロセスを支援することに前向きです。 このような「申請前」のミーティングは、機器の分類、規制の枠組み、およびその分類に基づいて開発者が従うべき経路に関する基本的な決定を行う上で、非常に重要な意味を持ちます。 

クラスIおよびクラスIIの製品については、これらの経路について説明しましたが、デバイス承認のための他の経路についても詳しく説明します。 

クラスIII医療機器の規制経路

クラスIIIの医療機器は、医療機器の中でも最もリスクの高いクラスに属すると認識されているため、このカテゴリーにまとめられています。 FDAはウェブサイトでその一部を記している。

「クラスIII機器とは、人の生命を維持するもの、人の健康を損なうことを防ぐ上で実質的に重要なもの、または病気や怪我の潜在的な不合理なリスクをもたらすものである。クラスIII機器は、そのリスクの高さから、一般的な管理と特別な管理だけでは、クラスIII機器の安全性と有効性を保証するには不十分であるとFDAは判断している。したがって、これらの機器の販売承認を得るためには、FD&C法第515条に基づく市販前承認（PMA）申請が必要である。" [7]

多くのFDAプロセスと同様に、FDAはクラスIII医療機器をクリアするためのパスウェイをサポートするために、数多くのガイドラインを発行しています。

クラスIII機器の開発パスウェイをたどる上で、私が推奨する2つの基礎的なドキュメントがあります。

市販前の承認

市販前申請と同様に、市販前承認申請では、製品の使用が許可される前に、データのモジュールをFDAに提出し、審査と承認を受ける必要があります。 FDAは、開発の過程で開発者と関わりを持つことで、テストプロトコルの実施前後に評価できることを評価しています。高リスクの機器では、設計検証試験（ヒトでの試験）を実施するために、その機器の開発活動はすでにFDAとの関わりを必要としていることが多い。 この試験を実施するための仕組みは、IDE（Investigational Device Exemption）プロセスを介して行われます。 

クラスIII医療機器の規制パスウェイ。例

IDE試験を含むクラスIIIの経路で開発されるデバイスの例として、以下のものを考えてみましょう。 心血管デバイス. これらは、通常、生命維持や高リスクの機器であるため、クラスIIIであることが多い。 この例では、心室補助／バイパス装置を考えてみましょう。 心室バイパス（アシスト）装置は、21 CFR 870.3545項で定義されています。 その定義の一部を紹介します。

「心室バイパス（アシスト）装置とは、左心室または右心室が循環血流を維持するのを補助する装置である。この装置は、全体または部分的に体内に埋め込まれます。***

分類しています。 クラスIII（市販前承認）" [2]

治験薬免除（IDE）の経路

IDE（Investigational Device Exemption）は、設計検証のための臨床データ収集を目的とした対照試験への使用許可を必要とする高リスク製品のための経路です。 FDAは、安全性と有効性を実証するための評価に試作品を使用できるよう、この経路を提供しています。 IDEパスウェイを利用するための特別な要件が定義されています。 これらの要件を以下に示します。

この心室バイパス（アシスト）装置の設計検証およびIE臨床試験は、FDAのクラスIII医療機器として市販前承認を得るためのマイルストーンとして、このIDE開発経路を使用する候補となります。 

開発者が、自分のデバイスが分類されていない、新規技術である、または新規の適応症であると考えている場合、開発のための経路は、FDAの代替経路の1つを通ることができます。 これらの代替経路には、HDE（Humanitarian Device Exemption）免除経路、De Novo requests経路、FDAのBreakthrough and Emergency経路があります。これらの経路を個別に分解し、その意図に基づいてどのように機能するかを説明します。 

FDAのガイダンス「Medical Device Classification Product Codes Guidance for Industry and Food and Drug Administration Staff」の脚注には、次のような記述がある。

「未分類機器とは、改正前の機器で、分類規則が公布されていないものを指します。 分類されていない機器は、CDRHに510(k)市販前通知を提出する必要があります。非分類機器とは、改正後の機器のうち、米国政府が販売申請の審査を行っていないもの、または、そのような販売申請に対して米国政府が最終決定を行っていないものを指します。[10]

De-Novoリクエスト

FDAは分類されていない機器を510(k)プロセスで提出することを推奨していますが、私は開発者がまずQ-Submissionパスウェイに従って、機器のリスククラスに関してFDAから同意を得ることをお勧めします。このパスウェイの代わりに、De Novoリクエストがあります。 De Novoリクエストは、FDAのウェブサイトで以下のように一部説明されています。

「新しい医療機器を分類するための道筋であり 一般的なコントロール 単独で、あるいは一般的で スペシャルコントロール意図された用途に対して安全性と有効性が合理的に保証されているにもかかわらず、合法的に販売されている製品が存在しない場合。 述語デバイス.De Novo分類は、リスクベースの分類プロセスです。

De Novo分類要求(De Novo request)によってクラスIまたはクラスIIに分類された機器は、市場で販売することができ、将来の市販前通知の前提条件として使用することができます。510(k)]の投稿をしています。[11]

De Novoリクエストは、Q-Submissionと似ていますが、どちらも製品のリスク分類に関してFDAの同意を求めています。 このリスク分類は、関連する要件、管理、および研究を実施して設計・開発パスウェイを進めるために、定義することが不可欠です。 Covid-19の治療を目的とした新しいデバイスは、その技術がまだ新規性があると考えられるため、De Novoリクエストの経路で開発を検討することができます。しかし、このような技術は単に新規性があるだけでなく、緊急性のある状況下で必要とされるものであるため、他の経路での迅速な展開が可能です。 

ブレイクスルーデバイスプログラム

Covid-19と医療機器のイノベーション
Covid-19による困難な状況の中で、ブレイクスルーパスウェイと緊急使用許可パスウェイは、感染症対策を目的とした新技術のホットな話題となりました。 これらのパスウェイは以前から存在していましたが、新技術を市場に投入するためのパスウェイとしての人気は、今回の危機で顕著に高まりました。 

その仕組みを理解するために、それぞれの経路を分解してみましょう。  

FDAはウェブサイトで報告しています。

“The goal of the Breakthrough Devices Program is to provide patients and ヘルスケア providers with timely access to these medical devices by speeding up their development, assessment, and review, while preserving the statutory standards for premarket approval, 510(k) clearance, and De Novo marketing authorization, consistent with the Agency’s mission to protect and promote public health".[12]

画期的デバイスプログラムの対象製品となるためには、生命を脅かす、あるいは不可逆的に衰弱させるヒトの疾患や状態の治療において、現在利用可能な治療法や診断法よりも高い有効性を示す必要があります。 さらに、その製品は以下の要件のうち少なくとも1つを満たす必要があります。

"FDAは、その機器が、生命を脅かす、または不可逆的に衰弱させる病気や状態の診断、治療（治療のモニタリングを含む）、治癒、緩和、または予防の臨床的改善につながる可能性のある、新規技術または既存技術の新規応用を表しているかどうかを検討します" としています。 [13]

"FDAは、検討されているのと同じ適応症に対して、市販前審査後にFDAの販売承認を受けた医薬品、生物学的製品、機器、または組み合わせ製品があるかどうかを検討します（すなわち、FDAが承認、認可、またはライセンスを取得した代替製品があるかどうか、またはFDAがDe Novoリクエストを許可した製品があるかどうか）"。[13]

「FDAは、既存の承認済みまたはクリア済みの代替品と比較して、「入院の必要性を低減または排除し、患者の生活の質を向上させ、患者が自分のケアを管理する能力（自己管理型パーソナルアシスタンスなど）を促進し、または長期的な臨床効率を確立する可能性」を考慮します。"[13]

"FDAは、提案された機器と適応症が、別のタイプの特定の公衆衛生上の利益を提供するかどうかを検討する"。[13]

前述のガイダンスに加えて、FDAは、企業が必要なデータを迅速にFDAに提供できるように支援することを目的とした、様々な開発ガイドラインやツールを発表しています。 これは、緊急使用許可を得た技術についても同様です。 

緊急時の使用許可

緊急使用許可(EAU)は、FDAが満たされていない緊急の必要性があると判断した場合に開始されることがあります。 EUAを取得するためには、FDAは事前にEUAミーティングを開催することを求めています。 FDAのウェブサイトには、EUAを取得するために必要な情報のテンプレートが用意されています。 プレEUAミーティングが開始されると、FDAは製品の開発とリリースを進めるために貴社とどのように協力していきたいかについてガイダンスを提供します。 

人道的デバイスに関する免責事項

Humanitarian Device ExemptionとHumanitarian Use Devicesは、少数の患者に使用されることを目的とした機器を検討するための道筋です。 FDAは、人道的使用機器（HUD）を以下のように定義しています。

「米国内で年間8,000人以下の患者に影響を与えたり、症状が現れたりする疾患や状態の治療や診断において、患者に利益をもたらすことを目的とした医療機器」としています。 [14]

HDEは、食品医薬品化粧品法第514条および第515条に規定されている要件に従って、機器の有効性を実証する要件を免除するものである。心臓血管の例で言えば、小児用補助人工心臓についてFDAからHDEが発行されているが、これは、これらの患者集団がFDAのHDE経路で適格な状態を構成するための基準を満たしているためである（すなわち、米国で年間8,000人以下の人に影響を与える、または症状が現れている疾患または状態）。

FDAは、一般市民に提供するプロセスにおいて透明性を保つことを意図していますが、そのプロセスは時に不可解で困難なものです。 私は、コンサルティングの世界に飛び込む前の7年半、米国食品医薬品局（Food and Drug Administration）の調査官を務めていました。 調査官としての期間は レギュラトリー・コンサルタントt 私は医療機器のFDA規制のパスウェイを支援してきました。規制を受ける立場から、設計、製造、コンプライアンスに関する指導を受ける立場になったことは、とても新鮮でした。 また、私が情熱を持って取り組んでいる革新的で起業家的なプロジェクトに参加する機会も得られました。

自社の医療機器に最適なFDAパスウェイを把握するためのサポートが必要ですか？ 規制に関するサポートはアダム・フリーマンにご相談ください。

OR その他を見る FDA申請エキスパート をKolabtreeに掲載しました。

リファレンス:

  1. Federal Food, Drug, and Cosmetic Act（米国食品医薬品化粧品法）。 https://www.govinfo.gov/content/pkg/USCODE-2014-title21/pdf/USCODE-2014-title21.pdf
  2. United States Code of Federal Regulations（米国連邦規則）のタイトル21。 https://www.govinfo.gov/content/pkg/CFR-2011-title21-vol8/pdf/CFR-2011-title21-vol8-chapI-subchapH.pdf
  3. FDAのCPGM 7382.845「医療機器メーカーの検査」。 https://www.fda.gov/media/80195/download
  4. FDAのPremarket Notification Websiteです。 https://www.fda.gov/medical-devices/premarket-submissions/premarket-notification-510k
  5. The 510(k) Program:市販承認申請における実質的同等性の評価 [510(k)] 産業界と食品医薬品局スタッフのためのガイダンス https://www.fda.gov/media/82395/download
  6. 医療機器の提出物に対するフィードバックとミーティングのお願い。Q-Submission Program Guidance for Industry and Food and Drug Administration Staff: https://www.fda.gov/media/114034/download
  7. FDAの市販前承認（PMA）サイト。 https://www.fda.gov/medical-devices/premarket-submissions/premarket-approval-pma
  8. 市販承認申請(PMA)の受理および提出審査 産業界および米国食品医薬品局スタッフ向けのガイダンス。 https://www.fda.gov/media/83408/download
  9. Guidance for Industry and FDA Staff Premarket Approval Application Modular Reviewの略。 https://www.fda.gov/media/73513/download
  10. 医療機器分類製品コード 産業界および食品医薬品局スタッフ向けガイダンス: https://www.fda.gov/media/82781/download
  11. FDAのDe Novo分類要求サイト。 https://www.fda.gov/medical-devices/premarket-submissions/de-novo-classification-request
  12. FDAのブレイクスルーデバイスプログラム。 https://www.fda.gov/medical-devices/how-study-and-market-your-device/breakthrough-devices-program
  13. FDAのガイダンス Breakthrough Devices Program Guidance for Industry and Food and Drug Administration Staff (英語): https://www.fda.gov/media/108135/download
  14. FDAの人道的使用機器（HUD）指定プログラム。https://www.fda.gov/industry/developing-products-rare-diseases-conditions/humanitarian-use-device-hud-designation-program

 

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