Revisioni della letteratura per i dispositivi medici: 6 suggerimenti degli esperti

Catarina Carrão, scrittore medico freelance su Kolabtree, delinea l'importanza delle revisioni della letteratura per i dispositivi medici e le migliori pratiche da seguire. 

A clinical evaluation is an ongoing process, conducted throughout the life cycle of a dispositivo medico. It is usually first performed during the development phase of the medical device, in order to identify the data that it needs to be granted market access. In the European Union, for an initial CE-marking, a Rapporto di valutazione clinica (CER) è obbligatorio, e deve essere attivamente aggiornato continuamente in seguito[1]. Negli Stati Uniti, un Approvazione Pre-Market (PMA)) [2] è il processo della Food and Drug Administration (FDA) per la revisione scientifica e normativa, per valutare la sicurezza e l'efficacia di un dispositivo medico (Classe III), in modo che possa raggiungere il consumatore. Utilizza anche un sistema di revisione basato sull'evidenza per la valutazione scientifica dei dispositivi medici.

Questo processo di valutazione clinica è fondamentale, perché garantisce la sicurezza e le prestazioni del dispositivo sulla base di abbondanti prove cliniche, per tutta la durata del dispositivo medico sul mercato. Permette agli Organismi Notificati (NB) e alle Autorità Competenti di leggere le prove cliniche per dimostrare la conformità del dispositivo ai requisiti essenziali, non solo per la commercializzazione iniziale, ma per tutta la sua vita (ad esempio, fulfilment of post-market surveillance and reporting requirements) [1].

Revisioni della letteratura per i dispositivi medici

Le revisioni della letteratura sono cruciali per il successo di una CER e PMA, perché un solido e sistematico strategia di ricerca della letteratura fortifies every stage of the medical device life cycle process: from concept and design, through studi clinici to release of the medical device and reimbursement [3]. Quindi, più che un saggio investimento, lo screening della letteratura per conformarsi alle autorità di regolamentazione durante il processo di approvazione e per la sorveglianza post-market, è fondamentale per il successo globale di qualsiasi dispositivo medico commercializzato.

Per molte aziende, specialmente le piccole e medie imprese (PMI), i dati recuperati dalle ricerche di letteratura rappresenteranno la maggior parte, se non tutti, i dati raccolti. Come tale, questa ricerca identifica le fonti di dati clinici per stabilire le conoscenze attuali o "lo stato dell'arte" che descrive il background clinico nel campo medico corrispondente; i dati clinici che sono rilevanti per il dispositivo in valutazione, o per un dispositivo equivalente (se l'equivalenza è rivendicata in una CER1, o 510K[4]); e, l'identificazione di potenziali rischi clinici. Ecco perché è così importante sviluppare una strategia di ricerca della letteratura che sia robusta, e che possa essere replicata durante i successivi aggiornamenti da qualsiasi persona.

1. Protocollo di ricerca (Fase 1)

La strategia di ricerca deve essere accurata e obiettiva, cioè dovrebbe identificare tutti i dati pertinenti, favorevoli e sfavorevoli, e dovrebbe essere effettuata sulla base di un protocollo di ricerca [1]. Il protocollo di ricerca documenta la pianificazione della ricerca prima dell'esecuzione. Una volta che le ricerche sono state eseguite, l'adeguatezza delle ricerche dovrebbe essere verificata, e un rapporto di ricerca della letteratura dovrebbe essere compilato per presentare i dettagli, con qualsiasi deviazione dal protocollo di ricerca della letteratura documentata, insieme ai risultati della ricerca. È importante che la ricerca della letteratura sia documentata in modo tale che i metodi possano essere valutati criticamente, i risultati possano essere verificati e la ricerca riprodotta se necessario.

Secondo i regolamenti [1], [2]il protocollo di ricerca della letteratura dovrebbe includere i seguenti elementi [5]:

• Fonti di dati utilizzati (ad esempio, MEDLINE/PubMed, Embase, Google Scholar, ResearchGate, ricerche su internet, ecc;)
• Il methodology used for the searches;
• I termini di ricerca esatti e i parametri utilizzati per cercare nelle banche dati scientifiche (ad esempio, date);
• Criteri specifici di selezione o esclusione insieme alle giustificazioni per ciascuno;
• Come è stata affrontata la duplicazione dei dati da più fonti;
• Come è stata garantita l'integrità dei dati (ad esempio, Metodi di controllo della qualità o secondi revisori);
• Come è stata valutata ogni fonte di dati e la sua rilevanza per il dispositivo specifico;
• Analisi e trattamento dei dati.

La strategia di ricerca deve essere abbastanza ampia da garantire che non si perda nessuna informazione essenziale, ma deve comunque permettere un'identificazione precisa dei risultati rilevanti. Questo può comportare l'uso di funzioni di ricerca come i filtri per restringere l'insieme dei risultati; sotto-rubriche basate su concetti chiave come gli effetti avversi dei dispositivi o il confronto dei dispositivi; e metodi di triage e analisi per identificare la letteratura più rilevante. I risultati stessi sono generalmente sotto forma di un elenco di citazioni o dati, con tag di indicizzazione descrittivi e altre informazioni chiave.

Gli abstract non sono sufficientemente dettagliati da permettere una valutazione completa e indipendente degli argomenti, ma possono essere sufficienti per permettere una prima valutazione della rilevanza di un articolo [1]. Buone soluzioni informatiche di ricerca permettono sia il flagging della citazione che l'annotazione del testo dell'articolo, in modo che i team possano lavorare da vicino sui singoli articoli [3]. Le copie degli articoli a testo completo devono essere incluse nei file finali. Il/i protocollo/i di ricerca della letteratura, il/i rapporto/i di ricerca della letteratura e le copie del testo completo degli articoli e dei documenti pertinenti diventano parte della documentazione tecnica finale del dispositivo medico.

2. Possibili errori

Una precisa ricerca della letteratura fornisce prove accurate; ma, se non implementata correttamente, il risultato può essere fuorviante, dispendioso in termini di tempo o addirittura inutile [6]. Ci sono errori legati al volume delle prove, alla rilevanza dei dati, al tono delle prove e al loro valore per il tema della ricerca, che potrebbero mettere in crisi anche un ricercatore altamente qualificato. È necessario concentrare la ricerca della letteratura su argomenti precisi, e ottenere prove rilevanti entro un tempo stabilito, altrimenti i risultati potrebbero deviare.

Di solito, gli errori hanno la loro origine in un uso scorretto degli attributi primari della ricerca della letteratura, cioè, parole chiave, booleano e database [6]. Per esempio, il valutatore potrebbe creare errori nell'impostazione dei criteri di ammissibilità (tipo di letteratura e banche dati); o errori nella selezione delle parole chiave e delle logiche booleane; o ancora, errori nell'impostazione delle frasi di ricerca nel database.

Questi attributi possono portare a errori di inclusione (troppi dati, in parte non rilevanti per la questione); o, esclusione di dati importanti, a causa di un uso troppo rigoroso delle parole chiave. Ma può anche portare a errori di "esclusioni inclusive", a causa di bias da parte dei professionisti della letteratura nelle ricerche; e, "inclusioni esclusive", con l'uso di parole chiave altamente specifiche con booleani inadeguati, o anche l'esclusione di sinonimi per la stessa terminologia medica. Un errore di "esclusioni esclusive" è chiamato anche "errore di rilevanza limitata", e accade in molti casi. Questo errore è una combinazione di distorsione e di esclusività specifica; dove le frasi di ricerca costruite saranno orientate solo verso tendenze di dati unilaterali, e i termini selezionati saranno troppo esclusivi per restituire informazioni sufficienti [6].

Besides possible errors in retrieving important clinical data, uncertainty of the final revisione della letteratura also arises from two sources: the methodological quality of the data, and the relevance of the data to the evaluation of the device in relation to the different aspects of its intended purpose [1]. Entrambe le fonti di incertezza dovrebbero essere analizzate, al fine di determinare una ponderazione per ogni serie di dati. Come tale, una valutazione equilibrata della qualità dei dati è essenziale per il successo della ricerca della revisione della letteratura.

Leggete anche: Valutazione clinica per la conformità agli MDR dell'UE: 5 cose da fare e da non fare 

3. Valutazione dei dati clinici

Quando si valutano i dati generati dalla ricerca nel database (Fase 2), il valutatore sta cercando di assicurarsi che ci siano serie di dati statisticamente significativi, utilizza metodi statistici appropriati, ha controlli adeguati, e raccoglie correttamente i dati di mortalità e/o di eventi avversi gravi. È essenziale che la valutazione corretta sia fatta sulla base del testo completo delle pubblicazioni trovate, non solo leggendo gli abstract o i riassunti. Per ogni documento valutato, ci deve essere una documentazione della valutazione al punto che possa essere ragionevolmente rivista da altri. I risultati della valutazione dovrebbero anche sostenere le conclusioni sulla sicurezza clinica e le prestazioni del dispositivo finito (ad esempiocitando la letteratura non relativa ai dispositivi sarebbe classificata bassa per la valutazione)5. Ci sono alcune bandiere rosse previste dal regolamento per valutare le pubblicazioni mediche, per esempio:

• L'articolo manca di informazioni di base come i metodi utilizzati, il numero di pazienti, l'identità dei prodotti, ecc;
• Ha serie di dati troppo piccole per essere statisticamente significative;
• Contiene dati che applicano metodi statistici impropri;
• Impiega studi che mancano di controlli adeguati;
• Ha una raccolta impropria di dati sulla mortalità e sugli eventi avversi gravi;
• Rappresenta un travisamento da parte degli autori;

I valutatori devono verificare se le indagini cliniche sono state definite in modo tale da confermare o confutare le affermazioni del fabbricante del dispositivo e se tali indagini includono un numero adeguato di osservazioni per garantire la validità scientifica delle conclusioni [1]. Alcuni elaborati non sono stati ritenuti idonei per la dimostrazione di prestazioni adeguate a causa di elementi scadenti della study design or inadequate analysis, may still contain data suitable for safety analysis, or vice versa.

Tipicamente, i dati clinici dovrebbero ricevere la massima ponderazione, quando generati attraverso un'indagine clinica controllata randomizzata ben progettata e monitorata (chiamata anche studio controllato randomizzato), condotta con il dispositivo in valutazione nel suo scopo previsto, con pazienti e utenti che sono rappresentativi della popolazione target [1]. I regolatori riconoscono che le indagini cliniche randomizzate possono non essere sempre fattibili e/o appropriate, e l'uso di disegni di studio alternativi può fornire informazioni cliniche rilevanti di peso adeguato. Quando si rifiutano le prove, i valutatori dovrebbero documentare le ragioni.

4. Analisi e conclusioni generate dai dati clinici

Durante la fase di analisi (Fase 3), viene fatta una valutazione completa per determinare se i dati trovati soddisfano effettivamente i requisiti di sicurezza clinica, i requisiti di prestazione clinica e i requisiti generali di sicurezza e prestazione (GSPR). È importante valutare se il rapporto rischio-beneficio del dispositivo medico è appropriato in base allo scopo previsto del dispositivo, o se il dispositivo può effettivamente raggiungere tutte le prestazioni dichiarate dal produttore. Inoltre, se i materiali forniti dal produttore (etichettatura/istruzioni) sono adeguati a descrivere lo scopo previsto e a mitigare il rischio [7]. Nel complesso, la valutazione mira a concludere se i rischi del dispositivo sono minimi e accettabili in base al suo scopo. Come tale, la comprensione dell'interazione tra il dispositivo e il corpo, il numero e la gravità degli eventi avversi, e gli attuali standard di cura, sono alcune delle lacune che dovranno essere prese in considerazione [1].

I dati della letteratura sono spesso messi in Excel che rappresenta un modo pratico per confrontare i dettagli di studi diversi, popolazioni di pazienti, endpoint, eventi avversi, ecc. [7]. Questo è estremamente utile per notare le differenze tra gli studi quando si scrive il riassunto e le conclusioni. I valutatori dovrebbero anche includere aspetti come le complicazioni rare, le incertezze riguardanti le prestazioni a medio e lungo termine, o la sicurezza in caso di uso diffuso; e, identificare ulteriori indagini cliniche, o altre misure, che sono necessarie per generare eventuali dati mancanti [1].

5. Strumenti informatici

Questo enorme compito di ricerca della letteratura può essere semplificato con le giuste soluzioni informatiche di ricerca. Al giorno d'oggi, la chiave è selezionare un database di letteratura con una copertura appropriata dei dispositivi medici, in termini di contenuto e indicizzazione. In un caso di studio di revisione della letteratura su un particolare dispositivo medico, le migliori soluzioni informatiche di ricerca erano Embase e Science Citation Index (SCI) [3]. Ma anche Medline e BioMed Central sono considerate le migliori soluzioni informatiche di ricerca per recuperare la letteratura sui dispositivi medici e possono essere utilizzate da chiunque.

L'utilizzo di una soluzione che esegue ricerche automatiche e notifica all'utente i nuovi dati rilevanti tramite avvisi e-mail o feed RSS permette di risparmiare tempo considerevole; e, mantiene il valutatore aggiornato fino alla fase finale di presentazione [3]. Se lo strumento ha l'indicizzazione e l'etichettatura appropriate, questo semplificherà il triage della letteratura; e, cosa più importante, riduce drasticamente il rischio di perdere le segnalazioni di eventi avversi. La combinazione di un buon strumento di ricerca della letteratura e un valutatore addestrato può essere la soluzione migliore per evitare gli errori e le limitazioni della ricerca della revisione della letteratura.

Leggi anche: Scrivere un rapporto di valutazione clinica: 5 suggerimenti rapidi

6. Flusso del processo

I moderni requisiti normativi hanno reso la ricerca della letteratura biomedica una parte essenziale del ciclo di vita del dispositivo medico; come tale, una buona strategia per trovare e riassumere tutti i dati clinici rilevanti è un must:

• Identificare la domanda a cui rispondere;
• Decidere quale database si adatta meglio alla domanda,
• Identificare i titoli del soggetto medico (MeSH), o i titoli del soggetto Embase (EmTree);
• Riconoscere i termini booleani corretti da usare;
• Creare e documentare il protocollo di ricerca della letteratura;
• Esegui lo strumento di automazione della ricerca della letteratura;
• Valutare e analizzare la letteratura (tabulazione),
• Riassumere le conclusioni.

Conclusioni

Il futuro sembra promettente per il compito dauting di fare un revisione sistematica della letteratura, since intelligenza artificiale and natural language processing based-tools with cognitive capabilities provide a near-perfect solution [6]. Ma, fino ad allora, una ricerca-valutazione organizzata e altamente qualificata è essenziale per eseguire una strategia dedicata al monitoraggio, al triage e all'analisi della letteratura.

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Riferimenti:

1. Commissione Europea. VALUTAZIONE CLINICA: UNA GUIDA PER I PRODUTTORI E GLI ORGANISMI NOTIFICATI AI SENSI DELLE DIRETTIVE 93/42/CEE e 90/385/CEE. MEDDEV 27/1 revisione 4. 2016.
2. FDA. Approvazione preliminare alla commercializzazione (PMA). 2019;18 maggio 2020.
3. Elsevier. AUMENTARE IL SUCCESSO DELLO SVILUPPO DEI DISPOSITIVI MEDICI CON REVISIONI SISTEMATICHE DELLA LETTERATURA. 2014;18 maggio 2020.
4. FDA. Notifica Premarket 510(k). 2020;19 maggio 2020.
5. OrielStat. Creazione di un protocollo di revisione della letteratura EU CER e revisione dei dati clinici dei dispositivi medici. 2019;18 maggio 2020.
6. Ashish Indani* SRB, Nadeem Ansari. Ricerca di letteratura per i processi scientifici nei dispositivi medici: Sfide, errori e strategie di mitigazione. Tata Consultancies. 2017;7.
7. OrielStat. Analizzare i dataset clinici dei vostri dispositivi medici e trarre conclusioni. 2019;18 maggio 2020.