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Valutazione clinica per la conformità alla MDR dell'UE: 5 cose da fare e da non fare

Ramya Sriram

Basak Erpolat, Consulente MDR e scrittore freelance CER per Kolabtree, elenca le migliori pratiche da seguire per un valutazione clinica dei dispositivi medici piano per Conformità MDR dell'UE. Basak ha lavorato su oltre 80 progetti MDD/MDR.

The new European Dispositivo medico Regulation (MDR 2017/745) will soon replace the current Medical Device Directive MDD 93/42/EEC amended by 2007/47/EC. This new regulation comes with several considerable revisions of the regulatory aspects currently covered by the MDD and launches brand new requirements for the manufacturers who seek Approvazione del marchio CE per i loro prodotti e i revisori delle autorità competenti/organismi notificati. Dal momento in cui la MDR è stata pubblicata nel 2017, il settore dei dispositivi medici ha lavorato duramente per capire la portata dei nuovi requisiti e il loro impatto sui loro dispositivi. Ci sono state discussioni riguardanti le aree grigie e se tutti i requisiti sarebbero stati applicabili per tutte le classi di rischio (Classe I, IIa, IIb e III) dei dispositivi. 

Tuttavia, di sicuro, uno degli argomenti più caldi è stata la "valutazione clinica". I produttori hanno cercato di elaborare i requisiti effettivi così come i "trucchi nascosti" per ottenere la loro approvazione del marchio CE sotto MDR il più facilmente possibile prima della scadenza, il 26 maggioil, 2020.

Questo post dà ai produttori 5 DO e DON'T quando si conduce una valutazione clinica per ottenere la migliore conformità con la MDR.

1. FARE: Essere proattivi

Essere proattivi è il punto più critico attraverso la conformità MDR e questo suona abbastanza autoesplicativo, vero? Tuttavia, la maggior parte dei produttori - fino alla fine del 2019 - stavano aspettando un ritardo sulla MDR, sperando che la Commissione europea vedesse la loro lotta per allinearsi con i requisiti del regolamento. Inoltre, gli Stati Uniti avevano specificamente chiesto all'Unione europea di ritardare sia l'MDR che l'IVDR di tre anni per proteggere il loro attuale portafoglio di prodotti nel mercato dell'UE. Questo non è successo. 

Ora tutti hanno accettato che la MDR sostituirà la MDD a partire da maggio 2020, e sanno che i loro Organismi Notificati non saranno più così accessibili o raggiungibili come una volta. 

Perché?
A causa del carico di lavoro.

Entro il 2019, è stato (ottimisticamente) previsto che venti Organismi Notificati sarebbero stati designati sotto MDR fino al 2020. Tuttavia, al 15 febbraio 2020 abbiamo totalmente undici (11) Organismi Notificati, come segue:

I seguenti organismi notificati sono anche sotto il periodo di valutazione per la designazione sotto MDR:

Oltre alle limitazioni per numero, c'è anche una limitazione sulla portata della designazione. Finora, pochi organismi notificati forniscono servizi di valutazione della conformità a tutto campo (che coprono tutte le nomenclature dei dispositivi medici). 

Siate consapevoli di queste limitazioni e adattate la vostra strategia per risparmiare tempo ed energia. Tenete anche presente che anche nel caso in cui abbiate trovato la possibilità di trovare un Organismo Notificato disponibile che sia d'accordo nel "rivedere" i vostri documenti compresa la vostra valutazione clinica; il processo può richiedere molto più tempo rispetto alla MDD, a causa proprio del "carico di lavoro". 

Siate proattivi e strateghizzate il vostro percorso in base alla disponibilità e all'applicabilità dell'Organismo Notificato con cui intendete lavorare. Tenete a mente che la comunicazione con l'organismo notificato è l'essenza di tutto e può far risparmiare molto tempo, costi e sforzi se viene impiegato un approccio allineato. Questo è particolarmente vero con il processo di valutazione clinica che ora è previsto per coprire "una quantità sufficiente di dati clinici generati con il proprio dispositivo" (si prega di leggere sotto per maggiori dettagli).

Potete controllare gli Organismi Notificati designati e il loro campo di applicazione qui.

Leggi anche: Come assumere uno scrittore CER per il tuo progetto

2. FARE: Capire i requisiti "applicabili".

La prima cosa da capire sulla valutazione clinica come da MDR è che non è più solo un rapporto. Il rapporto di valutazione clinica è l'output finale del "processo di valutazione clinica in corso", una compilazione di "prove cliniche" per affermare la conformità ai requisiti generali di sicurezza e prestazione (GSPR) applicabili.

Ci sono parti generiche che devono essere coperte all'interno del processo di valutazione clinica sotto MDR. Queste sono:

Piano di valutazione clinica e Rapporto di valutazione clinica sono componenti già noti del processo di valutazione clinica. Anche se, PMS e Attività del PMCF hanno fatto parte dei rapporti di valutazione clinica in passato come da MDD, i requisiti su queste attività non sono più facoltativi (si prega di continuare per maggiori dettagli per PMS e PMCF). Il PMS è ora utilizzato solo per i prodotti di Classe I, mentre Rapporto di aggiornamento sulla sicurezza del prodotto (PSUR) sono le attività PMS per "prodotti di classe IIa e di classe superiore".

Ciò che è nuovo è il Piano di sviluppo clinico. Mentre questo è ampiamente utilizzato nell'industria farmaceutica quando si pianificano tutte le indagini cliniche e non cliniche pre-mercato e post-mercato; poiché il requisito stesso di condurre uno studio clinico per i dispositivi medici è stato introdotto di recente, il "Piano di sviluppo clinico" è un componente nuovo per i produttori. 

Riassunto della sicurezza e delle prestazioni cliniche (SSCP) è richiesto per "dispositivi impiantabili e per i dispositivi della classe III, diversi dai dispositivi su misura o in fase di sperimentazione”; this is compiled entirely from Technical File/Design Dossier through design verification/validation reports, the risk management report/file, the clinical evaluation report, and post-market surveillance (PMS) and post-market clinical follow-up (PMCF) plans and reports. The critical part of SSCP is they will be publicly available for intended users –both assistenza sanitaria professionals and if relevant for patients. The specifications on SSCP content was given in Article 32 of MDR.

Indagini cliniche (pre-marketing)) dovrebbero essere condotti, in particolare per i dispositivi impiantabili e di classe III. Tuttavia, l'articolo 61 dà una certa "flessibilità" per rinunciare a questo requisito:

"- il dispositivo è stato progettato da modifiche di un dispositivo già commercializzato dallo stesso produttore,
- il dispositivo modificato è stato dimostrato dal fabbricante essere equivalente al dispositivo commercializzato, e
- la valutazione clinica del dispositivo commercializzato è sufficiente a dimostrare la conformità del dispositivo modificato ai pertinenti requisiti di sicurezza e di prestazione".

E;

"L'obbligo di eseguire indagini cliniche [...] non si applica ai dispositivi impiantabili e ai dispositivi della classe III: 

- si basa su dati clinici sufficienti, e
- è conforme alle pertinenti specifiche comuni specifiche del prodotto per la valutazione clinica di quel tipo di dispositivo, se tali specifiche comuni sono disponibili; oppure

Come dato sopra, l'altro termine introdotto attraverso MDR è "Specifiche comuni". Questo significa "un insieme di requisiti tecnici e/o clinici, diversi da una norma, che fornisce un mezzo per conformarsi agli obblighi legali applicabili a un dispositivo, processo o sistema". Queste specifiche comuni sono particolarmente convincenti per i produttori, poiché per anni hanno sostenuto che il loro dispositivo è conforme alle "norme armonizzate". Tuttavia, le specifiche comuni portano requisiti più rigorosi da rispettare e la situazione peggiore è che non sono ancora pronte. L'UE ha proposto una "bozza" di specifiche comuni per il "ritrattamento dei dispositivi medici monouso", nel 2019, e non è ancora approvato.

Un'altra novità è che i MEDDEV dovrebbero essere sostituiti da documenti guida emessi dal Medical Device Coordination Group (MDCG) e anche se finora (dal 15 febbraio 2020) è stata emessa solo una guida MDCG specifica per la Clinical Investigation and evaluation; questi documenti guida devono essere seguiti costantemente per ottenere una precisa conformità. 

Seguendo i documenti approvati dall'MDCG puoi trovare una guida utile e una comprensione più chiara dei requisiti sui processi di valutazione e indagine clinica. 

I documenti di orientamento possono essere consultati qui.

3. FARE: Essere sistematico e strutturato

Questo continua ad essere un requisito della parte di valutazione clinica come in MEDDEV 2.7.1 Rev. . Una valutazione clinica deve essere metodologicamente valida e ben strutturata per facilitare le dichiarazioni di conformità. 

Una valutazione clinica può essere sistematica dove un dato molto puntuale viene recuperato e riassunto attraverso combinazioni di ricerca ben costruite per dimostrare la sicurezza clinica e le prestazioni quando il dispositivo usato è previsto. Oppure, può essere un incubo con migliaia di risultati irrilevanti ottenuti utilizzando termini di ricerca troppo ampi con combinazioni nulle o mal costruite. Se state producendo una siringa o uno stent coronarico, usando termini generici senza altre combinazioni (caratteristiche del dispositivo, operatori booleani, nomi di marchi, ecc.) otterrete migliaia di articoli, senza alcuna utilità e certamente con questa stretta scadenza per MDR, neanche tempo. MEDDEV 2.7.1 Rev. 4 suggerisce una serie di strategie di ricerca per ottenere risultati ottimali per superare questa sfida.

Inoltre, una valutazione clinica dovrebbe essere ben strutturata. Ciò significa che dovrebbe essere chiaramente dimostrato come i dati scientifici recuperati e inclusi si allineano con la letteratura del prodotto, la documentazione di gestione del rischio e la sorveglianza post-commercializzazione, nonché il follow-up clinico post-commercializzazione. 

Questo approccio vi aiuterà anche a preparare una documentazione adatta ai revisori.

4. FARE: Fai della tua valutazione clinica un "processo vivente".

Come detto prima, la valutazione clinica non è più solo un piano di valutazione clinica e un rapporto. È un "processo vivente" basato (idealmente) su un piano di sviluppo clinico e continuamente alimentato da attività di sorveglianza e follow-up clinico post-commercializzazione in linea con questo piano. 

Scrivere un Rapporto di Valutazione Clinica e fissare un termine di aggiornamento di 5 anni non può essere pratico sotto MDR. Infatti, l'articolo 61, paragrafo 11 e 12 dice esplicitamente che: “The clinical evaluation and its documentation shall be updated throughout the life cycle of the device concerned with clinical data obtained from the implementation of the manufacturer’s PMCF plan[…]and the post-market surveillance plan […].  Per i dispositivi della classe III e i dispositivi impiantabili, la relazione di valutazione PMCF e, se indicato, il riassunto della sicurezza e delle prestazioni cliniche [...] sono aggiornati almeno annualmente con tali dati".

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Quindi, ci si aspetta che voi forniate dati PMCF continui per continuare a dichiarare sicurezza e prestazioni adeguate.

L'intero processo dovrebbe essere continuamente interattivo tra i diversi componenti tra cui la documentazione di gestione del rischio, le attività PMS e PMCF e la letteratura del prodotto (se necessario).

5. FARE: Collaborare con gli esperti

Se state esternalizzando o assumendo qualcuno per eseguire la valutazione clinica per la conformità EU MDR dei vostri dispositivi medici, sappiate che si applicano i requisiti sulle qualifiche degli autori e dei revisori medici. 

La sfida all'interno dell'industria dei dispositivi medici in questo momento è che, a causa dei requisiti più stringenti sulla valutazione clinica, la maggior parte dei redattori di rapporti di valutazione clinica esperti sono già stati assunti dagli organismi notificati, come valutatori. Tuttavia, la crescente domanda ha anche portato nuove persone a entrare nel settore. 

Pertanto, i produttori dovrebbero collaborare con persone con un'adeguata esperienza e comprensione dei requisiti MDR, come esperti scrittori di rapporti di valutazione clinica e Consulenti MDR dell'UE. 

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6. NON: Affidarsi al Grandfathering

Con l'entrata in scena della MDR, le pretese dei produttori del tipo "Guarda, il mio dispositivo è stato in giro per decenni ed era perfettamente conforme alla MDD, quindi per favore marchia anche me sotto la MDR" sono state sconfitte. Perché la MDR porta regole e requisiti più rigorosi e nuovi di zecca e, quindi, nuovi percorsi di valutazione della conformità, che sono difficilmente coperti dalla MDD. Pertanto, tutti i dispositivi (e i prodotti senza scopo medico previsto come elencati nell'allegato XVI della MDR) devono essere sottoposti a una nuova valutazione di conformità per essere marcati CE sotto la MDR.

Preparatevi a nuovi requisiti, in particolare per la valutazione clinica, poiché gli organismi notificati o le autorità competenti non faranno affidamento sulla vostra storia di conformità alla MDD.

7. NON: Cadere per la "semplicità, la vecchia tecnologia o la classe a basso rischio" del vostro dispositivo(i)

Lei può essere un produttore di un abbassalingua di classe I, di una siringa, di un cerotto, di un tubo per infusione o di dispositivi simili che sono stati usati per decenni e facilmente disponibili in tutte le cliniche del mondo. Tuttavia, questo non significa che non dovete fornire una valutazione clinica basata su "dati clinici" per continuare le vostre vendite all'interno dell'UE. 

Ma che tipo di "dati clinici" si possono fornire per questo tipo di dispositivi? Mentre questa discussione appartiene in parte alle strategie PMCF (vedi sotto), una cosa che dovete capire è che ci sono diverse opzioni, che possono essere adattate secondo le caratteristiche del dispositivo per generare dati clinici. La parola chiave è "adattamento"; tuttavia, come detto nel primo punto del Dos; siate proattivi e discutete della strategia che intendete adottare.

8. NON FARE: Pretendere l'equivalenza se non si dispone di una "certa quantità di dati" appartiene al vostro concorrente

L'ultimo rapporto di valutazione clinica in cui lei ha dichiarato che "il mio prodotto è uguale al prodotto fabbricato da questa azienda globale" e ha riassunto tutti i dati pubblicati per dimostrare le prestazioni e la sicurezza del "suo dispositivo" era probabilmente "l'ultimo" rapporto di valutazione clinica. 

Perché? 

Perché, fino alla pubblicazione della guida (non) ufficiale sulla valutazione clinica, MEDDEV 2.7.1 Rev. 4 (2016), i requisiti sulla presentazione di dati clinici o prove non erano così rigorosi. A giugno 2016, MEDDEV 2.7.1 Rev. 4 ha portato regole più severe sulle dichiarazioni di equivalenza e ha stabilito le condizioni per soddisfare le caratteristiche tridimensionali (cliniche, tecniche e biologiche) per estendere i dati clinici generati con il dispositivo concorrente. Inoltre, ha dichiarato esplicitamente che i produttori che rivendicano l'equivalenza con un dispositivo concorrente devono avere accesso al fascicolo tecnico o al dossier di progettazione del dispositivo al fine di dimostrare la somiglianza tra i due dispositivi. Questo nuovo requisito ha davvero influenzato la struttura, la lunghezza e il contenuto dei rapporti di valutazione clinica per la maggior parte dei produttori.

Tuttavia, anche con questi requisiti, alcuni Organismi Notificati hanno ancora accettato le dichiarazioni di equivalenza quando i produttori hanno sostanzialmente dato l'IFU o il sito web come "fonte" delle informazioni estratte per le dichiarazioni di equivalenza. Ma con MDR, questo è diventato impossibile. In particolare, nell'articolo 61, paragrafo 5, la MDR afferma che (1) i due fabbricanti devono avere un contratto che permette esplicitamente al fabbricante del secondo dispositivo l'accesso completo alla documentazione tecnica su base continua, e (2) la valutazione clinica originale è stata eseguita in conformità con i requisiti del presente regolamento, e (3) il fabbricante del secondo dispositivo ne fornisce una chiara prova all'organismo notificato. 

Questo requisito che è stato riferito in un documento "guida" (MEDDEV 2.7.1 Rev.4), è ora diventato obbligatorio in base a un "regolamento UE". Questo significa che i produttori che hanno fatto affidamento sui dati clinici pubblicati generati con i loro concorrenti per anni, ora devono generare i propri dati clinici, per mezzo di attività PMCF (Vedi maggiori dettagli per PMCF sotto).

9. NON: Sottovalutare il potere del follow-up clinico post-commercializzazione

Follow-up clinico post-commercializzazione o "PMCF" è diventata la "cosa" di MDR. Una volta, gli studi PMCF erano raramente condotti nei settori dei dispositivi medici.

Con l'MDR, il PMCF è ora diventato una "parte continua" del processo di valutazione clinica. I produttori sono tenuti a condurre studi PMCF in corso, in particolare se i loro dispositivi sono impiantabili e/o di classe III. 

Quindi, un PMCF significa solo indagine clinica, giusto? Beh, in parte. 

La MDR definisce il PMCF nell'allegato XIV parte B come “a continuous process that updates the clinical evaluation referred to in Article 61 and Part A of this Annex and shall be addressed in the manufacturer’s post-market surveillance plan. When conducting PMCF, the manufacturer shall proactively collect and evaluate clinical data from the use in or on humans of a device which bears the CE marking and is placed on the market or put into service within its intended purpose as referred to in the relevant conformity assessment procedure, with the aim of confirming the safety and performance throughout the expected lifetime of the device, of ensuring the continued acceptability of identified risks and of detecting emerging risks on the basis of factual evidence.”

Ci si aspetta che presentiate un piano PMCF per definire il razionale della vostra strategia. Tuttavia, questo non significa che vi sarà immediatamente richiesto di condurre un'indagine clinica (beh, a meno che il vostro dispositivo non sia ad alto rischio; dispositivo impiantabile o di classe III). 

MDR descrive inoltre i possibili percorsi degli studi PMCF come "[...] raccolta dell'esperienza clinica acquisita, feedback degli utenti, screening della letteratura scientifica e di altre fonti di dati clinici[...]".

Quindi, per essere più chiari, si possono adottare indagini sugli utenti, screening della letteratura scientifica e altre fonti di dati clinici, se questi sono percorsi più precisi per raccogliere prove cliniche sugli aspetti della PMCF. 

Il PMCF è uno degli argomenti più teneri all'interno della valutazione clinica, e se è richiesta un'indagine clinica, sarebbe molto costosa, quindi per essere più cauti, si raccomanda di allinearsi con il vostro Organismo Notificato prima di condurre una qualsiasi di queste attività ed essere sicuri che entrambi siate sulla stessa pagina.

10. NON: Dimenticare che il "regolamento sui dispositivi medici" ora copre più che i "dispositivi medici".

Sì. Il regolamento sui "dispositivi medici" copre più dei dispositivi medici che sono ora chiamati "PRODOTTI SENZA SCOPO MEDICO INTESO" come indicato nell'articolo 1 ed elencati nell'allegato XVI. E questi prodotti richiedono anche un valutazione clinica.

Questo vale per i produttori di:

  1. Lenti a contatto o altri oggetti destinati a essere introdotti nell'occhio o sull'occhio
  2. Prodotti destinati ad essere introdotti totalmente o parzialmente nel corpo umano attraverso mezzi chirurgicamente invasivi allo scopo di modificare l'anatomia o fissare parti del corpo, ad eccezione dei prodotti per il tatuaggio e dei piercing
  3. Sostanze, combinazioni di sostanze o articoli destinati ad essere utilizzati per il riempimento del viso o di altre membrane dermiche o mucose mediante iniezione sottocutanea, sottomucosa o intradermica o altra introduzione, esclusi quelli per il tatuaggio
  4. Apparecchiature destinate ad essere utilizzate per ridurre, rimuovere o distruggere il tessuto adiposo, come le apparecchiature per la liposuzione, la lipolisi o la lipoplastica
  5. Apparecchiature che emettono radiazioni elettromagnetiche ad alta intensità (ad es. infrarossi, luce visibile e ultravioletta) destinate all'uso sul corpo umano, comprese le sorgenti coerenti e non coerenti, monocromatiche e ad ampio spettro, come i laser e le apparecchiature a luce pulsata intensa, per il resurfacing della pelle, la rimozione di tatuaggi o capelli o altri trattamenti della pelle
  6. Apparecchiature destinate alla stimolazione cerebrale che applicano correnti elettriche o campi magnetici o elettromagnetici che penetrano nel cranio per modificare l'attività neuronale nel cervello

You should prove your products’ clinical benefit (as referred in Article 61 of MDR) in terms of “performance”. MDR further states that "Le valutazioni cliniche di tali prodotti si basano su dati pertinenti relativi alla sicurezza, compresi i dati della sorveglianza successiva all'immissione sul mercato, del PMCF e, se del caso, di indagini cliniche specifiche. Le indagini cliniche sono effettuate per tali prodotti a meno che il ricorso a dati clinici esistenti di un dispositivo medico analogo sia debitamente giustificato."

MDR afferma anche che, GSPRs pertinenti ai requisiti di "performance" di questi prodotti coprono da GSPR1 a GSPR8.

Basically a clinical evaluation for these products aims to demonstrate that when used under the conditions and for the purposes intended, does not present a risk at all or presents a risk that is no more than the maximum acceptable risk related to the product’s use which is consistent with a high level of protection for the safety and health of persons.

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