Perché la terapia CAR T-Cells è il futuro del trattamento del cancro

The success of CAR T-Cells has highlighted two things – one, that immunoterapia should be regarded as one of the essential treatment strategies for cancer, and two, although there are reports of adverse effects of CAR T therapy in certain patients during the 2016 studi clinici, the possibility of adverse events with it is much lower than that with other treatment methods, e.g. chemotherapy and radiation. In August 2017, Novartis made news with the USFDA approval of Kymriah, the first ever chimeric antigen receptor (CAR) T-cells therapy for B-cell acute lymphoblastic leukaemia (ALL). This therapy is meant for patients with refractory or relapsing leukaemia in the ages of 0 to 25 years. This development became significant because it sparked some big billion investments in immunotherapy ricerca.

As is widely known, malignancies are usually removed from the human body using surgery, chemotherapy and radiation in a planned span of time, based on the patient’s age, immunity and metabolic status parameters. However, in more than 60% of cancer cases, even after the third line of treatment i.e. chemotherapy or radiation therapy, small masses of neoplasms remain inside, due to resistance to treatment processes, chemotherapeutic drugs, or locational attributes. These refractory cancer cells may grow in size and re-emerge again, as what is known as relapsing cancer and is most often non-treatable and risky. Gene-editing on T cells has shown a good positive outcome rate in Phase I to III clinical trials, up to the extent that now immunotherapy is considered as the ‘Fifth Pillar’ of treating malignancies.

Credere nel potenziale innato delle cellule CAR T

The interest in developing the body’s immunity system and harnessing its potential to fight cancer cells has been around among immunologists since the first incidence of unspecified neoplasms. The earliest existing immunology studies conducted by clinicians and pathologists have tested basic cell engineering strategies in bacterial cells in order to use them as potential antigens inside the human body. A surgeon, Il dottor William Coley ha inserito lo streptococco coltivato into a patient’s bone cancer cells in 1893 that shrunk cancer in size. In this scenario, the bacterial genome triggers the patient’s immunity system to sense cancer cells and diminish their size or kill them via necrosis. Another noted immunologist in Israel, Zelig Eshhar, first reported the successful expression of CARs on the surface of T cells in 1993.

Ma il decennio e mezzo precedente ha mostrato ai ricercatori di immunologia solo porte chiuse, afflitti da limitazioni di finanziamento e da una mancanza di infrastrutture. Con risorse minime a disposizione, il dottor Carl June, uno dei più potenti immunologi dell'Università della Pennsylvania, ha continuato il suo lavoro sullo sviluppo di cellule T geneticamente modificate. I progressi sono stati lenti per la maggior parte, ma è stato in grado di pubblicare le sue scoperte come casi di studio fino a quando, nel 2010, Emily Whitehead di 5 anni con ALL a cellule B è arrivata all'Università della Pennsylvania dopo aver rifiutato di prendere l'hospice per la sua leucemia inarrestabile. Il suo arruolamento in uno studio clinico CART-19 e la successiva remissione di ALL con successo è stata una vittoria non solo per il suo cancro ma anche per gli immunologi della UPenn. Oltre ai progressi con i trattamenti con le cellule staminali, le terapie cellulari basate sul gene-editing hanno iniziato a diventare i punti focali della ricerca sul cancro.

Le unità di base del sistema immunitario innato, le cellule T, sono reingegnerizzate con recettori chimerici dell'antigene (CARs), che sono strutture ricombinanti espresse in superficie con il farmaco immunoterapico al loro interno. Le cellule T reingegnerizzate crescono all'interno del corpo, individuano le cellule tumorali e le uccidono. Le cellule T CAR, come sono enormemente chiamate, sono capaci di auto-proliferazione e auto-attivazione, con ogni generazione di cellule che esprimono molecole altamente reattive che uccidono il cancro. Si tratta di frammenti variabili a catena singola che proliferano immediatamente e si organizzano secondo le diverse specificità dell'antigene tumorale. Sono collegati tramite recettori della superficie cellulare a domini di segnalazione sulle cellule T mature che controllano la loro crescita e le specificità di legame al ligando.

La somministrazione della terapia CAR T porta con sé un elenco preferenziale di indicazioni, regolato dal tasso di progressione della malattia e patient’s pre-conditioning. Come per altri effetti collaterali del trattamento oncologico, la terapia con cellule T CAR viene utilizzata per somministrare Actembra per il trattamento della sindrome da rilascio di citochine, che si verifica come effetto collaterale dopo il trattamento con Kymriah. Quindi, per farla breve, in futuro, quando i pazienti si sottoporranno al trattamento per l'ALL a cellule B, è probabile che i pazienti richiederanno anche Actemra. Forse, la ricerca futura sulla terapia con cellule T CAR può essere focalizzata sulla fornitura di farmaci combinati.

Perché la terapia CAR T è grande per il cancro

T Cells expressing novel Chimeric Antigen Receptors are not new, but the breakthrough with 3 significant immunotherapy drug approvals has raised the promise for Biotech companies to test its efficacy in Melanomas, Lymphomas and Leukaemias. Academic researchers have even started evaluating CAR T Cells for solid tumours in the pancreas, intestines and liver. This is a remarkable extrapolation to consider, since every new gene therapy, using DNA editing, recombinant structures, protein expression or novel drug carrier undergoes a long haul of trials to get them approved for larger use.

It’s no surprise that almost a century of research work has been spent on cancer to conclude only a few specific cancer types as actually treatable or more manageable. Thus, the final outcomes of these novel therapies strike a difference, and the technology of gene-edited T Cells fighting hematologic cancers is a big breakthrough to consider. CAR T-cells therapy has broken longstanding barriers in therapeutic research with rapporti recenti di profili di sicurezza accettabili that can be used to increase cancer survival rates. Even till a few months ago, research work was more focussed on cellular biomarcatori, protein biomarkers or other agents that helped in diagnosing cancer as much as possible. But now scientists are exploring better ways to manage secondary lines of treatments for masses or lesions that have undergone radiation therapy or chemotherapy.

Questa scoperta, di per sé, è un grande impulso alla ricerca sul cancro e ha portato aziende come Juno Therapeutics, Gilead, Becton Dickinson, Innate Pharma e Fierce Biotech a investire nelle immunoterapie. Gilead’s announcement in October about its $11.9 Bn acquisition of Kite Pharma e il successiva approvazione della FDA di Yescarta per il linfoma a grandi cellule B refrattario dell'adulto è una grande indicazione di questo massiccio cambiamento.

Le cellule CAR T hanno aperto la porta a più farmaci

After Novartis’ Tisagenlecleucel (Kymriah) received FDA-approval this year, more immunotherapy drug approvals followed. An important one being Yescarta (generic name – Axicabtagene ciloleucel) for the treatment of relapsed or refractory large B-cell lymphoma in patients who underwent 2 or more lines of prior oncologic treatment. Further testing of Yescarta for systemic cancers as well as other B-cell lymphomas are underway, including high-grade B-cell lymphoma and primary mediastinal large B-cell lymphoma.

L'altro farmaco che ha ricevuto l'approvazione della FDA è Actemra (generic name – Tocilizumab) that is used to mitigate the possible side effects of receiving immunotherapeutic drugs and induced T-cell activation. These developments also point to the fact that when patients are due for treatment with CAR-T cells, they are required to undergo a conditional chemotherapy in some cases which takes care of chemotherapy-resistance.

Fino ad ora, 89 studi clinici have been conducted in various countries, with China leading the way (66 CAR T clinical trials) and European Biotecnologia labs fast catching up (14 CAR T Clinical trials). Every day, new data from studies on investigating CAR T-cells for stomach cancers, liver cancers, solid tumours in ovaries are being published. However, the toxicity indications and long-term costs of developing the therapy remain tough challenges to overcome. The toxicity studies have been reported in a few patients who enrolled for Phase I & II trials, but the infrastructure to manage clinical emergencies arising in patients receiving T Cell therapy have to improve.

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Le cellule CAR T dimostrano alti tassi di risposta nel NHL recidivato e refrattario #TcellRx #sehhseth17 #lymsm pic.twitter.com/BggEv4T5wS

- Miguel Perales M.D. (@DrMiguelPerales) 25 ottobre 2017

Gli studi clinici per testare i rapporti di tossicità delle cellule T CAR sono in corso dal 2015, per lo più fasi sperimentali e osservazionali come oncologi dicono che la comprensione della componente di tossicità della terapia delle cellule T è un processo lungo disegnato. Ciò che è importante notare qui è, CRISPR edited gene fragments are used for re-engineering T Cells and these fragments don’t show any damage or overstimulation effects in the initial growth stages. But the expression of immunity molecules like interleukins and cytokines even if considered as unsolicited is still not worth putting a stop too. Interleukins and Cytokines are the T Cells naturally expressed chemicals.

Un'altra area chiave della ricerca con le cellule T CAR è lo studio delle sue fasi di maturazione per determinare lo stadio corretto della sua interazione con gli antigeni specifici del tumore. Nel caso dei linfomi a cellule B, gli scienziati stanno cercando di individuare strategie di bersaglio ancora migliori in modo che la vita delle cellule B sane sia meno compromessa. Resta ancora molto lavoro da fare sulle cellule T CAR per verificare se altre terapie mirate come Gleevec (Imatinib), Herceptin (Trastuzumab) o Actembra (Tocilizumab) possono essere combinate insieme per ottenere farmaci antitumorali più efficaci.

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