Las dificultades de los ensayos clínicos

Scientific studies are designed with a number of control experiments and replications such that the answer to the question being investigated is clear. In complex experimental set-ups like ensayos clínicos, results are often less clear making extrapolation of data impossible [1]. In fact, reports have indicated that many clinical trials are insufficiently designed, yielding ambiguous or useless results [1-3]. Other issues such as recruiting enough patients for the correct sampling size [4], bias and perceptions during recruitment [2, 5], patient withdrawal from a trial [5, 6], non-transparency or lack of enough expert review [1, 7] are very real factors that may confound the study making clear cut conclusions hard to reach. In addition, drug validation usually continues after approval for market, at the population level where rare, adverse or off-target effects are only observed with a huge sample size and over longer periods of time [8]. 

The entire process of desarrollo de fármacos is lengthy and arduous because it involves rigorous testing for efficacy and safety in humans. However, this process is necessary in order to provide the public with a reasonably complete profile of the new drug or an existing drug used for a new indication. Rigor in clinical trials is also necessary in order to minimize tragedies such as those from the juicio BIA 10-2474 [9, 10], el Ensayo con Theralizumab [11], el ensayo de terapia génica para la deficiencia de ornitina transcarbamilasa (OTC) [12], y la catástrofe de la talidomida durante los años 50 y 60 [13]. 

Cada tragedia ha dado lugar a muchos esfuerzos por parte de la comunidad científica, las instituciones médicas y los organismos gubernamentales para aumentar la comunicación, la consulta y reconocer los problemas desde el principio para evitar daños y evaluar mejor la aplicabilidad de futuros ensayos [14-17]. Sin embargo, el proceso que va desde el descubrimiento de un fármaco hasta su comercialización dista mucho de ser perfecto. Durante los últimos meses, el mundo ha sido testigo de la complejidad y, a menudo, la falta de conclusión de los estudios científicos. Con la reciente noticia de los resultados positivos del ensayo de Remdesivir en pacientes con COVID-19 grave y la aprobación acelerada del fármaco por parte de la FDA [18, 19], debemos recordar que aún queda trabajo por hacer. 

1. Ioannidis, J.P., Why Most Clinical Investigar Is Not Useful. PLoS Med, 2016. 13(6): p. e1002049.
2. Treweek, S. y M. Zwarenstein, Hacer que los ensayos sean importantes: los ensayos pragmáticos y explicativos y el problema de la aplicabilidad. Ensayos, 2009. 10: p. 37.
3. Slattery, P., A.K. Saeri y P. Bragge, Co-diseño de la investigación en salud: una visión rápida de las revisiones. Health Res Policy Syst, 2020. 18(1): p. 17.
4. Reynolds, T., Ensayos clínicos: ¿puede la tecnología resolver el problema del bajo reclutamiento? BMJ, 2011. 342: p. d3662.
5. Lehmann, B.A., y otros, "Y entonces entró en el grupo equivocado": Un estudio cualitativo que explora los efectos de la aleatorización en el reclutamiento de un ensayo controlado aleatorio. Int J Environ Res Salud pública, 2020. 17(6).
6. Cleland , J.G.F., y otros, Un método para reducir la pérdida de seguimiento en los ensayos clínicos: la retirada del consentimiento informado. Revista Europea de Insuficiencia Cardíaca 2004. 6

 (1).

7. Miyakawa, T., Sin datos brutos, no hay ciencia: otra posible fuente de la crisis de reproducibilidad. Mol Brain, 2020. 13(1): p. 24.
8. Raj, N., y otros, Vigilancia postcomercialización: una revisión de los aspectos clave y las medidas sobre el funcionamiento efectivo en el contexto del Reino Unido y Canadá. Ther Adv Drug Saf, 2019. 10: p. 2042098619865413.
9. Randerson, J., Un ensayo clínico francés fatal no comprobó los datos antes de aumentar la dosis del fármaco. Nature News, 2016.
10. Kaur, R., P. Sidhu y S. Singh, ¿Qué ensayo clínico de fase I del BIA 10-2474 fracasó? Especulaciones globales y recomendaciones para futuros ensayos de fase I. J Pharmacol Pharmacother, 2016. 7(3): p. 120-6.
11. Attarwala, H., TGN1412: Del descubrimiento al desastre. J Young Pharm, 2010. 2(3): p. 332-6.
12. Rinde, M., La muerte de Jesse Gelsinger, 20 años después, en Instituto de Historia de la Ciencia - Destilaciones. 2019.
13. Vargesson, N., Teratogénesis inducida por talidomida: historia y mecanismos. Birth Defects Res C Embryo Today, 2015. 105(2): p. 140-56.
14. Lipman, P.D., L. Dluzak y C.M. Stoney, ¿Es factible este estudio? Facilitar la gestión de los hitos de planificación de los ensayos pragmáticos en el marco de un mecanismo de financiación por fases. Pruebas, 2019. 20(1): p. 307.
15. Dal-Ré, R., P. Janiaud y J.P.A. Ioannidis, Pruebas del mundo real: ¿Hasta qué punto son pragmáticos los ensayos controlados aleatorios etiquetados como pragmáticos? BMC Med, 2018. 16(1): p. 49.
16. Reijers, J.A.A., y otros, Inmunoestimulación adversa causada por impurezas: El lado oscuro de los biofármacos. Br J Clin Pharmacol, 2019. 85(7): p. 1418-1426.
17. Van Norman, G.A., Limitaciones de los estudios con animales para predecir la toxicidad en los ensayos clínicos: ¿Ha llegado el momento de reconsiderar nuestro enfoque actual? JACC Basic Transl Sci, 2019. 4(7): p. 845-854.
18. Enfermedades, N.I.o.A.a.I., Un ensayo clínico de los NIH demuestra que Remdesivir acelera la recuperación de la COVID-19 avanzada, N.I.o. Health, Editor. 2020.
19. Gilead, Gilead anuncia los resultados del ensayo de fase 3 del antiviral en investigación Remdesivir en pacientes con COVID-19 grave, Gilead, Editor. 2020.