Die Schwierigkeiten bei klinischen Versuchen

Scientific studies are designed with a number of control experiments and replications such that the answer to the question being investigated is clear. In complex experimental set-ups like klinische Studien, results are often less clear making extrapolation of data impossible [1]. In fact, reports have indicated that many clinical trials are insufficiently designed, yielding ambiguous or useless results [1-3]. Other issues such as recruiting enough patients for the correct sampling size [4], bias and perceptions during recruitment [2, 5], patient withdrawal from a trial [5, 6], non-transparency or lack of enough expert review [1, 7] are very real factors that may confound the study making clear cut conclusions hard to reach. In addition, drug validation usually continues after approval for market, at the population level where rare, adverse or off-target effects are only observed with a huge sample size and over longer periods of time [8]. 

The entire process of Arzneimittelentwicklung is lengthy and arduous because it involves rigorous testing for efficacy and safety in humans. However, this process is necessary in order to provide the public with a reasonably complete profile of the new drug or an existing drug used for a new indication. Rigor in clinical trials is also necessary in order to minimize tragedies such as those from the BIA 10-2474 Verfahren [9, 10], das Theralizumab-Studie [11], die Gentherapie-Studie für Ornithin-Transcarbamylase (OTC)-Mangel [12], und die Contergan-Katastrophe in den 1950er und 60er Jahren [13]. 

Jede dieser Tragödien hat zu zahlreichen Bemühungen der wissenschaftlichen Gemeinschaft, medizinischer Einrichtungen und staatlicher Stellen geführt, die Kommunikation und Konsultation zu verbessern und Probleme frühzeitig zu erkennen, um Schaden zu verhindern und die Anwendbarkeit künftiger Studien besser zu bewerten [14-17]. Dennoch ist der Prozess von der Arzneimittelentdeckung bis zur Markteinführung noch lange nicht perfekt. In den letzten Monaten wurde die Welt Zeuge der Komplexität und oft auch der Unschlüssigkeit wissenschaftlicher Studien. Angesichts der jüngsten Nachrichten über die positiven Ergebnisse der Remdesivir-Studie bei schweren COVID-19-Patienten und der beschleunigten FDA-Zulassung des Medikaments [18, 19] müssen wir uns vor Augen halten, dass noch mehr Arbeit zu leisten ist. 

1. Ioannidis, J.P., Why Most Clinical Forschung Is Not Useful. PLoS Med, 2016. 13(6): p. e1002049.
2. Treweek, S. und M. Zwarenstein, Die Bedeutung von Studien: pragmatische und erklärende Studien und das Problem der Anwendbarkeit. Versuche, 2009. 10: p. 37.
3. Slattery, P., A.K. Saeri, und P. Bragge, Forschungsmitgestaltung im Gesundheitswesen: ein schneller Überblick über die Überprüfungen. Health Res Policy Syst, 2020. 18(1): p. 17.
4. Reynolds, T., Klinische Studien: Kann die Technologie das Problem der geringen Rekrutierung lösen? BMJ, 2011. 342: p. d3662.
5. Lehmann, B.A., et al., “And Then He Got into the Wrong Group”: A Qualitative Study Exploring the Effects of Randomization in Recruitment to a Randomized Controlled Trial. Int J Environ Res Öffentliche Gesundheit, 2020. 17(6).
6. Cleland , J.G.F., et al., Eine Methode zur Verringerung des Verlustes von Folgeuntersuchungen in klinischen Studien: informierte Rücknahme der Zustimmung. Europäische Zeitschrift für Herzinsuffizienz 2004. 6

 (1).

7. Miyakawa, T., Keine Rohdaten, keine Wissenschaft: eine weitere mögliche Ursache für die Krise der Reproduzierbarkeit. Mol Brain, 2020. 13(1): p. 24.
8. Raj, N., et al., Überwachung nach dem Inverkehrbringen: ein Überblick über die wichtigsten Aspekte und Maßnahmen für ein wirksames Funktionieren im Vereinigten Königreich und in Kanada. Ther Adv Drug Saf, 2019. 10: p. 2042098619865413.
9. Randerson, J., In der tödlichen französischen klinischen Studie wurden die Daten vor der Erhöhung der Medikamentendosis nicht überprüft. Nature News, 2016.
10. Kaur, R., P. Sidhu, und S. Singh, Woran ist die klinische Phase-I-Studie mit BIA 10-2474 gescheitert? Globale Spekulationen und Empfehlungen für künftige Phase-I-Studien. J Pharmacol Pharmacother, 2016. 7(3): p. 120-6.
11. Attarwala, H., TGN1412: Von der Entdeckung zur Katastrophe. J Young Pharm, 2010. 2(3): p. 332-6.
12. Rinde, M., Der Tod von Jesse Gelsinger, 20 Jahre später, in Science History Institute – Distillations. 2019.
13. Vargesson, N., Thalidomid-induzierte Teratogenese: Geschichte und Mechanismen. Birth Defects Res C Embryo Today, 2015. 105(2): p. 140-56.
14. Lipman, P.D., L. Dluzak, und C.M. Stoney, Ist diese Studie durchführbar? Erleichterung der Verwaltung von Meilensteinen der pragmatischen Studienplanung im Rahmen eines gestaffelten Finanzierungsmechanismus. Versuche, 2019. 20(1): p. 307.
15. Dal-Ré, R., P. Janiaud, und J.P.A. Ioannidis, Beweise aus der realen Welt: Wie pragmatisch sind randomisierte kontrollierte Studien, die als pragmatisch bezeichnet werden? BMC Med, 2018. 16(1): p. 49.
16. Reijers, J.A.A., et al., Unerwünschte Immunstimulation durch Verunreinigungen: Die dunkle Seite der Biopharmazeutika. Br J Clin Pharmacol, 2019. 85(7): p. 1418-1426.
17. Van Norman, G.A., Die Grenzen von Tierversuchen zur Vorhersage der Toxizität in klinischen Studien: Ist es an der Zeit, unseren derzeitigen Ansatz zu überdenken? JACC Basic Transl Sci, 2019. 4(7): p. 845-854.
18. Krankheiten, N.I.o.A.a.I., Klinische NIH-Studie zeigt, dass Remdesivir die Genesung von fortgeschrittenem COVID-19 beschleunigtN.I.o. Health, Herausgeber. 2020.
19. Gilead, Gilead gibt Ergebnisse der Phase-3-Studie mit dem antiviralen Prüfpräparat Remdesivir bei Patienten mit schwerem COVID-19 bekanntGilead, Herausgeber. 2020.