Warum die CAR-T-Zellen-Therapie die Zukunft der Krebsbehandlung ist

The success of CAR T-Cells has highlighted two things – one, that Immuntherapie should be regarded as one of the essential treatment strategies for cancer, and two, although there are reports of adverse effects of CAR T therapy in certain patients during the 2016 klinische Studien, the possibility of adverse events with it is much lower than that with other treatment methods, e.g. chemotherapy and radiation. In August 2017, Novartis made news with the USFDA approval of Kymriah, the first ever chimeric antigen receptor (CAR) T-cells therapy for B-cell acute lymphoblastic leukaemia (ALL). This therapy is meant for patients with refractory or relapsing leukaemia in the ages of 0 to 25 years. This development became significant because it sparked some big billion investments in immunotherapy Forschung.

As is widely known, malignancies are usually removed from the human body using surgery, chemotherapy and radiation in a planned span of time, based on the patient’s age, immunity and metabolic status parameters. However, in more than 60% of cancer cases, even after the third line of treatment i.e. chemotherapy or radiation therapy, small masses of neoplasms remain inside, due to resistance to treatment processes, chemotherapeutic drugs, or locational attributes. These refractory cancer cells may grow in size and re-emerge again, as what is known as relapsing cancer and is most often non-treatable and risky. Gene-editing on T cells has shown a good positive outcome rate in Phase I to III clinical trials, up to the extent that now immunotherapy is considered as the ‘Fifth Pillar’ of treating malignancies.

Glaube an das angeborene Potenzial von CAR-T-Zellen

The interest in developing the body’s immunity system and harnessing its potential to fight cancer cells has been around among immunologists since the first incidence of unspecified neoplasms. The earliest existing immunology studies conducted by clinicians and pathologists have tested basic cell engineering strategies in bacterial cells in order to use them as potential antigens inside the human body. A surgeon, Dr. William Coley setzte kultivierte Streptokokken ein into a patient’s bone cancer cells in 1893 that shrunk cancer in size. In this scenario, the bacterial genome triggers the patient’s immunity system to sense cancer cells and diminish their size or kill them via necrosis. Another noted immunologist in Israel, Zelig Eshhar, first reported the successful expression of CARs on the surface of T cells in 1993.

Doch in den vergangenen anderthalb Jahrzehnten fanden Immunologie-Forscher nur verschlossene Türen vor, geplagt von Finanzierungsbeschränkungen und mangelnder Infrastruktur. Mit minimalen Ressourcen setzte Dr. Carl June, einer der leistungsfähigsten Immunologen an der Universität von Pennsylvania, seine Arbeit an der Entwicklung gentechnisch veränderter T-Zellen fort. Die Fortschritte waren meist langsam, aber er konnte seine Ergebnisse in Form von Fallstudien veröffentlichen, bis 2010 die fünfjährige Emily Whitehead mit einer B-Zell-ALL an der Universität von Pennsylvania landete, nachdem sie sich geweigert hatte, wegen ihrer unaufhaltsamen Leukämie ein Hospiz zu nehmen. Ihre Aufnahme in eine klinische CART-19-Studie und die anschließende erfolgreiche ALL-Remission waren nicht nur ein Sieg für ihren Krebs, sondern auch für die Immunologen an der UPenn. Neben den Fortschritten bei der Behandlung mit Stammzellen rückten Zelltherapien auf der Grundlage von Gen-Editing in den Mittelpunkt der Krebsforschung.

Die Grundeinheiten des angeborenen Immunsystems, die T-Zellen, werden mit chimären Antigenrezeptoren (CARs) umgestaltet. CARs sind oberflächenexprimierte rekombinante Strukturen, die das Immuntherapeutikum enthalten. Die umgestalteten T-Zellen wachsen im Körper, erkennen Krebszellen und töten sie ab. CAR-T-Zellen, wie sie im Volksmund genannt werden, sind zur Selbstvermehrung und Selbstaktivierung fähig, wobei jede Generation von Zellen hochreaktive krebszerstörende Moleküle exprimiert. Dabei handelt es sich um einkettige, variable Fragmente, die sich sofort vermehren und sich entsprechend der Spezifität der verschiedenen Tumorantigene organisieren. Sie sind über Zelloberflächenrezeptoren mit Signaldomänen auf den reifen T-Zellen verbunden, die ihr Wachstum und ihre Ligandenbindungsspezifität steuern.

Die Verabreichung der CAR-T-Therapie ist mit einer Vorzugsliste von Indikationen verbunden, die sich nach der Geschwindigkeit des Fortschreitens der Krankheit und der patient’s pre-conditioning. Wie bei anderen onkologischen Behandlungsnebenwirkungen wird auch bei der CAR-T-Zellen-Therapie Actembra zur Behandlung des Cytokin-Release-Syndroms eingesetzt, das als Nebenwirkung nach der Behandlung mit Kymriah auftritt. Lange Rede, kurzer Sinn: Wenn sich Patienten in Zukunft einer Behandlung gegen B-Zell-ALL unterziehen, werden sie wahrscheinlich auch Actemra benötigen. Vielleicht kann sich die künftige Forschung zur CAR-T-Zell-Therapie auch auf die Verabreichung von Kombinationspräparaten konzentrieren.

Warum die CAR-T-Therapie für Krebs so wichtig ist

T Cells expressing novel Chimeric Antigen Receptors are not new, but the breakthrough with 3 significant immunotherapy drug approvals has raised the promise for Biotech companies to test its efficacy in Melanomas, Lymphomas and Leukaemias. Academic researchers have even started evaluating CAR T Cells for solid tumours in the pancreas, intestines and liver. This is a remarkable extrapolation to consider, since every new gene therapy, using DNA editing, recombinant structures, protein expression or novel drug carrier undergoes a long haul of trials to get them approved for larger use.

It’s no surprise that almost a century of research work has been spent on cancer to conclude only a few specific cancer types as actually treatable or more manageable. Thus, the final outcomes of these novel therapies strike a difference, and the technology of gene-edited T Cells fighting hematologic cancers is a big breakthrough to consider. CAR T-cells therapy has broken longstanding barriers in therapeutic research with aktuelle Berichte über akzeptable Sicherheitsprofile that can be used to increase cancer survival rates. Even till a few months ago, research work was more focussed on cellular Biomarker, protein biomarkers or other agents that helped in diagnosing cancer as much as possible. But now scientists are exploring better ways to manage secondary lines of treatments for masses or lesions that have undergone radiation therapy or chemotherapy.

Dieser Durchbruch ist an sich schon ein großer Impuls für die Krebsforschung und hat Unternehmen wie Juno Therapeutics, Gilead, Becton Dickinson, Innate Pharma und Fierce Biotech dazu gebracht, in Immuntherapien zu investieren. Gilead’s announcement in October about its $11.9 Bn acquisition of Kite Pharma und die anschließende FDA-Zulassung von Yescarta für erwachsene refraktäre großzellige B-Zell-Lymphome ist ein wichtiger Hinweis auf diese massive Veränderung.

CAR-T-Zellen öffnen die Tür für mehr Medikamente

After Novartis’ Tisagenlecleucel (Kymriah) received FDA-approval this year, more immunotherapy drug approvals followed. An important one being Yescarta (generic name – Axicabtagene ciloleucel) for the treatment of relapsed or refractory large B-cell lymphoma in patients who underwent 2 or more lines of prior oncologic treatment. Further testing of Yescarta for systemic cancers as well as other B-cell lymphomas are underway, including high-grade B-cell lymphoma and primary mediastinal large B-cell lymphoma.

Das andere Medikament, das von der FDA zugelassen wurde, ist Actemra (generic name – Tocilizumab) that is used to mitigate the possible side effects of receiving immunotherapeutic drugs and induced T-cell activation. These developments also point to the fact that when patients are due for treatment with CAR-T cells, they are required to undergo a conditional chemotherapy in some cases which takes care of chemotherapy-resistance.

Bis jetzt, 89 klinische Versuche have been conducted in various countries, with China leading the way (66 CAR T clinical trials) and European Biotechnologie labs fast catching up (14 CAR T Clinical trials). Every day, new data from studies on investigating CAR T-cells for stomach cancers, liver cancers, solid tumours in ovaries are being published. However, the toxicity indications and long-term costs of developing the therapy remain tough challenges to overcome. The toxicity studies have been reported in a few patients who enrolled for Phase I & II trials, but the infrastructure to manage clinical emergencies arising in patients receiving T Cell therapy have to improve.

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CAR-T-Zellen zeigen hohe Ansprechraten bei rezidiviertem und refraktärem NHL #TcellRx #sehhseth17 #lymsm pic.twitter.com/BggEv4T5wS

- Miguel Perales M.D. (@DrMiguelPerales) Oktober 25, 2017

Klinische Studien zur Prüfung des Toxizitätsverhältnisses von CAR-T-Zellen sind seit 2015 im Gange, wobei es sich meist um Untersuchungs- und Beobachtungsphasen handelt, da Onkologen sagen, dass das Verständnis der Toxizitätskomponente der T-Zellen-Therapie ein langwieriger Prozess ist. Was hier wichtig ist, ist zu beachten, CRISPR edited gene fragments are used for re-engineering T Cells and these fragments don’t show any damage or overstimulation effects in the initial growth stages. But the expression of immunity molecules like interleukins and cytokines even if considered as unsolicited is still not worth putting a stop too. Interleukins and Cytokines are the T Cells naturally expressed chemicals.

Ein weiterer wichtiger Bereich der Forschung mit CAR-T-Zellen ist die Untersuchung ihrer Reifungsstadien, um das richtige Stadium ihrer Interaktion mit tumorspezifischen Antigenen zu bestimmen. Bei B-Zell-Lymphomen versuchen die Wissenschaftler, noch bessere Zielstrategien zu finden, damit das Leben der gesunden B-Zellen so wenig wie möglich beeinträchtigt wird. Bei CAR-T-Zellen bleibt noch viel zu tun, um zu prüfen, ob andere zielgerichtete Therapien wie Glivec (Imatinib), Herceptin (Trastuzumab) oder Actembra (Tocilizumab) für wirksamere Antitumormittel kombiniert werden können.

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